В погоне за жизнью. История врача, опередившего смерть и спасшего себя и других от неизлечимой болезни - Дэвид Файгенбаум

Не менее удивительно, что все эти отдельные устройства с идентичными чертежами делятся, интегрируются, обмениваются друг с другом информацией и слаженно работают вместе. На основе своего генетического кода и в зависимости от типа и текущих потребностей клетки синтезируют строго определенные белки, выполняющие именно те функции, которые нужны в данный момент. Одни белки могут катализировать работу других белков, активировать их, связываться с ними. Биология изумительно осязаема, последовательна и совершенно лишена магии. Представьте свой компьютер: он способен делать только то, для чего имеет программы, и ничего сверх этого.

Однако конкретные биологические правила значительно усложняются, если подумать, что гипотетическая клетка, о которой мы сейчас говорим, – всего лишь одна из миллиардов слаженно работающих в данном органе клеток с мириадами функций и одна из тридцати семи триллионов клеток организма. Сигнал, побуждающий клетку (давайте назовем ее клетка А) использовать генетические инструкции для выработки какого-то определенного белка, часто поступает из другой клетки (пусть это будет клетка Б), которая выделила белок, связывающийся со своим специфическим рецептором на первой клетке. Связывание белка с рецептором инициирует внутри клетки А каскад событий, который в итоге передает в ядро сигнал к изготовлению новых белков. Последовательность внутриклеточных событий чем-то похожа на линию связи или на домино. Итак, одна клетка производит и выделяет белки, которые связываются с рецепторами на другой клетке и инициируют сложные цепочки сигналов, побуждающих вторую клетку тоже создавать определенные белки. И так далее и так далее. Одновременно по всему организму.

Все это давно доказано наукой, но многие сведения о конкретных белках и сигнальных путях на молекулярном уровне мы получили лишь в последние два-три десятилетия. Это означает, что огромный пласт знаний немногим старше среднестатистического выпускника медицинской школы и еще масса нюансов в нем требует доработки. Наше недостаточно точное понимание природы этих путей, наверное, выражается в неумении элегантно назвать их и их элементы. Названия получаются какими-то чересчур техническими: чтобы их запомнить, приходится заучивать наизусть историю открытия, лекарства-ингибиторы и так далее. И тем не менее в результате моих приключений в поисках исцеления от болезни Кастлемана появится название, в котором будет «упакована» вся нужная информация.

Вернемся к активированным Т-лимфоцитам и VEGF. Стоит ли попробовать ингибитор VEGF? А как тогда быть с лимфоцитами? Как согласованы эти факторы? Или связь между ними мнимая? Просто совпадение? Известно, что в активированном состоянии T-клетки обычно не вырабатывают VEGF. Указывает ли активация T-клеток и VEGF на общий источник этих явлений или способ взаимодействия между ними? Мне совершенно не хотелось принимать очередное новое лекарство – ингибитор VEGF, – которое, возможно, могло разобраться только с половиной проблемы iMCD.

Я рассмотрел вариант с применением ингибитора VEGF в сочетании с химиотерапевтической ковровой бомбардировкой, направленной на Т-лимфоциты, однако это повлекло бы за собой совмещение поистине ужасающих побочных эффектов. Может быть, раньше я и выдержал бы такую атаку, но сейчас многочисленные рецидивы значительно ослабили меня. Двойное наступление – химиотерапия плюс ингибитор VEGF – придется придержать на крайний случай.

Может быть, и в активации T-лимфоцитов, и в повышении VEGF играет роль какой-то другой фактор, сигнальный путь или тип клеток? Может быть, мы его не заметили, потому что не искали?

Я отбросил восторг и страх и собрал в кулак всю сосредоточенность. Я находился в Филадельфии, рядом была Кейтлин, за мной стояли семья и поддержка друзей… но все зависело от меня. Это овертайм. Снова. Пятое дополнительное время. И мяч я держал в руках.

И тут каскад воспоминаний о росте кровеносных сосудов, научные статьи и лекции в медицинской школе сошлись в единое целое. Спустя годы прилежной учебы, отчаянных поисков и разрушительно ложных прозрений.

Эврика!

Хотя активированные T-лимфоциты и не вырабатывают VEGF, эти факторы действительно связаны. Мне не надо ничего открывать. Уже известно, что в выработке VEGF и активации T-клеток задействована одна и та же линия межклеточных связей. Она называется «мишень рапамицина у млекопитающих» – сокращенно mTOR.

Мишень рапамицина у млекопитающих крайне важна для иммунных клеток, которые готовятся к бою: благодаря ей они активируются, остаются в активном состоянии и пролиферируют. А особенно значим mTOR для выработки клеткой VEGF. В обоих случаях он является посредником между сигналом инициации, который клетка получает своими рецепторами, и действием – активацией T-клетки или выработкой VEGF. Это можно представить как длинный ключевой участок в миниатюрной внутриклеточной игре в домино. Когда сигнальный путь mTOR активируется, T-клетки быстро переключаются в боевой режим, а многие другие типы клеток начинают производить VEGF. Активация mTOR, в сущности, дает зеленый свет мобилизации иммунной системы. Развязывается война – к счастью или к несчастью.

На первый взгляд кажется, что эту простую связь можно было заметить гораздо раньше. Но дело в том, что в сигнальном пути mTOR есть сотни других активаторов и эффектов и на него накладываются сотни других путей. Представьте себе, что в домино играют сотни человек одновременно и последовательности одних и тех же фишек пересекаются во множестве измерений. В моем случае не отмечалось четко выраженной или однозначной связи между T-лимфоцитами, VEGF и mTOR.

Но это было уже кое-что. «Возможно, у меня повышенная активность mTOR?» – подумал я. Вдруг эта линия связи остается во включенном положении и развязывает гражданскую войну по всему организму, хотя никакого врага не видно? И самое главное: может ли mTOR стать мишенью? Приведет ли ее отключение к деактивации Т-лимфоцитов и прекращению выработки VEGF? Остановит ли это смертельную, неутихающую болезнь? Ученые уже разработали ингибитор mTOR – сиролимус, – и он одобрен FDA для применения после пересадки почек[41]. Блокируя этот сигнальный путь, препарат ослабляет клетки иммунной системы и не дает им атаковать новый орган и отторгать его. Конечно, из-за этого у пациентов снижается иммунитет и повышается риск инфекционных заболеваний, однако побочные эффекты у сиролимуса легче, чем у двух других препаратов, которые я рассматривал. Для лечения iMCD сиролимус еще никогда не использовали.

Другое название сиролимуса – рапамицин – связано с историей его открытия. Вы наверняка слышали про Рапануи – остров Пасхи, «тот самый тихоокеанский остров с огромными каменными истуканами». Так вот, рапамицин – это метаболит, вырабатываемый бактериями, обнаруженными в почве на этом острове. В надежде найти противогрибковые средства фармацевтическая компания Ayerst собирала образцы почвы на островах по всему Тихому океану и наткнулась на это соединение. Рапануи находится более чем в полутора тысячах километров от ближайшего соседа – из-за такой удаленности, а также из-за количества островов, как посещенных, так и необследованных, его могли легко обойти вниманием. А потом произошло невероятное научное совпадение. Ученые пытались определить функцию недавно открытого внутриклеточного белкового комплекса – того самого, который позже назовут мишенью рапамицина у млекопитающих. Название он получил после того, как оказалось, что рапамицин нацелен на этот белковый комплекс и ингибирует его. Наконец-то в биологии появилось название, которое указывало одновременно и на историю открытия, и на ингибитор!