Невероятный иммунитет. Как работает естественная защита вашего организма - Дэниэл М. Дэвис

В течение следующих пятнадцати лет и группа Эллисона, и другие выяснили, что блокада CTLA-4 может помочь в лечении многих разных видов рака у мышей. Опять-таки, везет мышам, но следующий шаг — пробы на людях. Сейчас-то в это едва верится, но Эллисон, стоило ему обратиться к компаниям и финансирующим организациям за поддержкой, столкнулся с громадным сопротивлением. В то время многие врачи, академики и ученые на производствах глубоко сомневались в том, что можно управлять иммунной системой в борьбе с раком: слишком уж многие предыдущие попытки — задействование цитокинов или дендритных клеток, например, — в общем, провалились или вели к сложным побочным эффектам. «Кое-кто из моих друзей, теперь уже прославившихся, — вспоминает Эллисон, — [если] хотели унизить меня публично, говорили, дескать, Джим у нас опухолевый иммунолог, [и] ухмылялись»[709].

Прошло примерно два года, прежде чем Эллисон смог найти компанию, заинтересовавшуюся его затеей[710]. Иммунолог Ален Кормен из «Некстара», биотехнологической компании в Колорадо, принялся работать над антителом, способным блокировать CTLA-4 человека, купив лицензию на это у университета, где трудился Эллисон[711]. «Некстар» предоставила сублицензию другой компании — «Медарекс» из Нью-Джерси, а те недавно приобрели третью компанию, «ДженФарм», специализировавшуюся на производстве антител, которые можно безопасно применять к людям. Все это привело к созданию антитела — его назвали MDX-010, — которое Эллисон и другие могли использовать в клинических испытаниях. Весь процесс — полная противоположность тому, как это бытовало во времена Уильяма Коли, в 1890-е, когда можно было сразу пробовать все на пациентах, без всяких проволочек.

В первом же маленьком исследовании MDX-010 на небольшой части пациентов показал устойчивый отклик, однако привел к скверным побочным эффектам у остальных. У испытаний помасштабнее результаты получились неоднозначные. Спасти лекарство от забвения помогло вот что: оно показывало себя гораздо лучше, если изменить критерии оценки успешности лечения от рака. Это не значит, что кто-то мухлевал с правилами, лишь бы приукрасить действие лекарства. Проницательные медики осознали, что в некоторых случаях, согласно бытующим правилам, это новое лекарство считалось бы никудышным, даже если пациентам оно приносило пользу.

Дело в том, что успех лекарства от рака определялся в сравнении с химиотерапией. Применяемые препараты зачастую убивают раковые клетки напрямую, и, если лечение удалось, опухоль у пациента может сократиться в течение нескольких недель. В исследованиях антитела, блокирующего CTLA-4, когда иммунную систему спускают с поводка, поначалу может происходить мало что. Измерения опухоли иногда показывают, что опухоль увеличилась, а это формально указывает на безуспешность лечения. Но такие цифры врут. Позднее — судя по всему, после того, как иммунной системе дали достаточно времени, чтобы разогнаться, — опухоль может начать сжиматься[712]. Теперь нам известно, что вероятное увеличение опухоли в начале — вроде бы дурные для пациента вести, — происходит потому, что иммунные клетки проникают в опухоль, и она разбухает, а вот это вообще-то добрая весть[713].

Для лекарств, вовлекающих в борьбу иммунную систему, Всемирной организации здравоохранения пришлось изменить критерии успеха клинических испытаний. Эти правила — ныне известные как иммуноопосредованные критерии ответа на лечение — подразумевают увеличение времени, отпущенного лечению на действие[714]. Исходное увеличение размеров опухоли признали как транзиторное, и оно необязательно признак безуспешного лечения. Такие перемены преобразили судьбу препарата, ныне известного как антираковое лекарство-спаситель, и они показывают, почему отношения между фармацевтическими компаниями и официальными органами — штука сложная: чтобы оценивать новые лекарства, им необходимо работать и вместе, и независимо друг от друга[715].

Когда промежуточные данные показали, что применение антитела для блокировки CTLA-4 не превосходит по результатам химиотерапию, фармацевтический исполин «Файзер» отказался от всей затеи, а вот «Медарекс» — нет[716]. «Файзер» явно поторопилась: улучшение общих показателей выживания у пациентов позднее стало очевидно[717]. Но, так или иначе, «Файзер» продала права на свое антитело другой компании, «МедИммьюн», которой владела «Астра- Зенека». Когда успех лечения такого типа стал очевиден, компания «Файзер» передумала и в 2016 году согласилась заплатить 250 миллионов долларов за маленькую биотехнологическую компанию, чтобы вернуть себе права на антитело, способное блокировать CTLA-4[718]. «Медарекс» же оказалась вознаграждена за свое упорство. В 2009 году нью-йоркская компания «Бристол-Майерз Скуибб» приобрела «Медарекс» за два миллиарда долларов — преимущественно из-за производимых ими антител, блокирующих CTLA-4[719]. В то время антитела все еще проходили экспертизу в клинических испытаниях: однозначно их действенность не доказали, но ставки в два миллиарда долларов они явно стоили. Что и говорить: когда речь о новом лекарстве от рака, многие сделки происходят параллельно с исследованиями.

Вскоре после того, как «Медарекс» отошла к «Бристол-Майерз Скуибб», было доказано, что блокада CTLA-4 действенна — благодаря новым иммуноопосредованным критериям ответа на лечение. В решающем испытании на пациентах с меланомой ключевым критерием оценки стал общий показатель выживания, а не изменения размеров опухоли. У всех пациентов в том исследовании рак распространился с кожи на другие органы тела, и прогнозируемый срок жизни был мал. Результаты, объявленные 5 июня 2009 года в присутствии тридцати с лишним тысяч делегатов ежегодного съезда в Чикаго, посвященного раковым исследованиям, и одновременно опубликованные в престижном «Журнале медицины Новой Англии»[720], показали, что продление жизни у пациентов, которых лечат антителом, блокирующим CTLA-4, достигает шести — десяти месяцев. Это беспрецедентный итог: никакие предыдущие клинические испытания не выявляли ничего, что способно увеличивать среднюю продолжительность жизни пациентов на таких поздних стадиях меланомы. Еще изумительнее оказалась и более долгосрочная польза для пациентов. Более 20 % из них прожили два года и более. Некоторые, получившие лекарство на более ранних стадиях, прожили более десяти лет[721]. Шэрон Белвин — одна из них.