Memento mori. История человеческих достижений в борьбе с неизбежным - Эндрю Дойг

В 1967 году, выйдя из своей машины в девять часов утра, чтобы участвовать в заседании суда присяжных, Леонора Векслер была задержана полицейским, который кричал: «Как не стыдно так напиваться с утра?» Леонора не была пьяна. Как и в случае с Вуди Гатри, болезнь Хантингтона заставляла Леонору шататься, дергаться и спотыкаться, поскольку ее мозг терял способность контролировать тело. Леонора в панике позвонила своему бывшему мужу и отправилась к нему в офис. Милтон привел коллегу-невролога, который выслушал ее рассказ и историю симптомов. Он без колебаний диагностировал у Леоноры болезнь Хантингтона, а это означало, что все четверо детей Абрахама Сабина были больны. Хуже всего для Милтона и Леоноры было осознать, что их дочери также могли унаследовать смертоносный ген.

Элис в то время было двадцать пять лет, а Нэнси двадцать два года. В тот же день Милтон рассказал им о диагнозе, который поставил невролог, и объяснил, что у каждой из них есть 50 % вероятности заболеть этой болезнью и что это пока невозможно определить, потому что симптомы могут появиться примерно через двадцать лет. Каждый раз, когда они спотыкались, затруднялись найти нужное слово или замечали какие-то странности в своих движениях, они задавались вопросом, не было ли это началом болезни Хантингтона. Нэнси и Элис тут же решили, что у них не будет собственных детей. Если бы у них оказался ген болезни Хантингтона, дети видели бы, как их матери страдают и преждевременно умирают, и сами стали бы задаваться вопросом, не случится ли с ними то же самое.

Милтон был потрясен и начал действовать, полный решимости не терять надежды, а бороться с болезнью. Он знал, что Вуди Гатри недавно умер от того же заболевания, поэтому связался с его вдовой Марджори, которая уже создала организацию для проведения исследований. Милтон открыл собственный филиал в Калифорнии. Позже в том же году он основал Фонд наследственных заболеваний, посвященный финансированию исследований болезни Хантингтона, — болезни, которую до тех пор ученые в значительной степени игнорировали. Милтон создал совет опытных научных консультантов и собрал группу талантливых молодых ученых, которые были рады работать в области, где, в сущности, надо было все начинать с нуля. Он собрал средства, поступившие от Конгресса США, и сборы от концерта фолк-музыки в зале Голливуд-боул, на котором выступали многие поклонники Вуди Гатри. Он организовывал вечеринки, на которых ученые из его команды общались с кинозвездами, друзьями Милтона, и семинары, где можно было обсуждать научные идеи.

В 1970 году Леонора пыталась покончить с собой. Она приняла огромную дозу снотворного и лежала на кровати с фотографиями своих дочерей. К счастью, ее вовремя нашла домработница. Леонора была в ярости оттого, что ей спасли жизнь. Это было последним, что подтолкнуло ее дочь Нэнси к тому, чтобы полностью посвятить себя проблеме болезни Хантингтона. Она тесно сотрудничала с пострадавшими семьями и защитила докторскую диссертацию о психологических последствиях для семей, которых болезнь коснулась.

В 1972 году Фонд наследственных заболеваний нашел идеальную группу людей для изучения. На семинаре в Огайо венесуэльский врач Рамон Авила Хирон показал фильм, снятый в деревне на берегу озера Маракайбо на севере Венесуэлы. В фильме можно было увидеть десятки людей с характерными для пациентов с болезнью Хантингтона движениями. Рамон Авила Хирон объяснил, что все они были родственниками. Причем пострадали жители многих деревень вокруг этого озера. В некоторых деревнях болели более половины жителей. Местные избегали вступать в брак с жителями этих деревень, зная, что дети могут унаследовать болезнь. Нэнси и ее коллеги привыкли работать с семьями, в которых было всего несколько пострадавших. А в деревнях у озера Маракайбо жили тысячи людей с болезнью Хантингтона, и все они, по-видимому, происходили от одного общего предка. Если бы удалось найти участок ДНК, который всегда присутствует у людей с этим заболеванием и отсутствует у других, то определилось бы место гена, вызывающего болезнь Хантингтона. Нэнси и ее коллеги посетили эти деревни, составили генеалогическое древо и собрали медицинскую информацию, а также образцы крови. Местные называли ее «анхель катира», белокурым ангелом.

Благодаря Фонду наследственных заболеваний и успешному лобби Конгресса в 1979 году был начат совместный исследовательский проект США и Венесуэлы по изучению болезни Хантингтона, в основном направленный на поиск ответственного гена. Были изучены более 18 000 человек в двух изолированных венесуэльских деревнях, Барранкитас и Лагунетас, большинство из которых принадлежали к одной большой семье. Болезнь впервые возникла у Марии Консепсьон, которая жила в этом районе 200 лет назад и родила десять детей. Отец Марии, вероятно, был моряком из Европы, у которого тоже была болезнь Хантингтона.

Более ста ученых трудились на проекте в течение десяти лет, прежде чем окончательно закрепили ген в определенном локусе хромосомы 4. Как они это сделали? Ничего столь амбициозного раньше не предпринималось, поэтому пришлось изобретать новые методы. Ключом к успеху было выявление генетической связи (в ходе анализа сцепления между генными локусами). Анализ сцепления основан на том, что фрагменты ДНК, расположенные близко друг к другу в хромосоме, скорее всего, во время мейоза унаследуются в комплексе. Ученые используют эти сведения, чтобы определить, какие гены находятся в хромосоме и где именно.

Работа была трудной и утомительной. Но она увенчалась успехом, поскольку удалось не только найти первый доминантный ген, используя анализ сцепления, но и разработать методы, которые позже использовались для секвенирования генома человека. Было обнаружено, что болезнь Хантингтона тесно связана с маркером G8 на хромосоме 4[388]. Другими словами, люди, унаследовавшие маркер G8, также унаследовали ген Хантингтона, и это должно быть связано с тем, что G8 и ген Хантингтона расположены близко друг к другу в хромосоме 4. Другие методы позволили ученым более точно определить местоположение в конце хромосомы 4 и гена IT15 (расшифровывается как «интересный транскрипт 15»), который и оказался геном Хантингтона. Когда он был секвенирован, была выявлена точная природа мутации Хантингтона[389].

Как известно, большинство мутаций представляют собой SNP, где одно основание в ДНК заменяется другим основанием (например, G на A или C на T). Мутация, вызывающая болезнь Хантингтона, совсем иная. В гене Хантингтона снова и снова повторяются триплеты CAG. У здоровых людей от шести до тридцати пяти повторов CAG, но у человека с болезнью Хантингтона их будет больше. Ген Хантингтона кодирует белок хантингтин. Точная функция хантингтина неясна, но мы знаем, что мыши, которым не хватает этого белка, умирают, а значит, он жизненно важен. Возможно, белок нужен для коммуникации клеток друг с другом или транспортировки веществ. Этого белка больше всего в нервных клетках и в головном мозге, как и следовало ожидать, судя по симптомам болезни[390]. CAG кодирует аминокислоту глутамин, поэтому повторяющийся паттерн CAG будет означать, что хантингтин содержит последовательность глутаминов, расположенных в ряд внутри белка.