Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний - Мойзес Веласкес-Манофф

Экстраполяция позволяла сделать вывод о том, что аллергия на переносимые пищевые продукты может развиваться в случае воздействия соответствующих аллергенов через воспаленную, раздраженную кожу.

Когда речь шла об аллергии, различные линии доказательств (генетическая, экзогенная и экспериментальная) указывали теперь на кожу. Давно обнаруженная последовательность падающих костяшек домино в случае атопического марша (атопический дерматит, сенная лихорадка, бронхиальная обструкция, пищевая аллергия или что-нибудь похуже) не была совпадением. У нас возникла проблема с самым большим органом тела.

Это возвращает нас к уже знакомому вопросу. Гены «нулевого» филаггрина — это не новость и не редкость. Носителями этих генов являются около 9% европейцев. Существование такого большого количества нефункциональных версий одного гена (по существу, большого количества разных путей к неудаче) говорит о том, что, какой бы ни была их цель, она играла важную роль в нашем эволюционном прошлом.

Так какую же цель преследовали эти гены? Есть ли какое-либо преимущество в меньшем количестве филаггрина в коже? Маклин и Ирвин предполагают, что в прошлом повышенная проницаемость кожи (а мы здесь говорим о ее пористости на уровне бактерий) могла играть адаптационную роль, предоставляя иммунной системе возможность отбирать образцы микробов непосредственно во внешней среде[645]. Благодаря проникновению в организм крохотных фрагментов микробов иммунная система получала возможность встретиться с опасными патогенами (чума, грипп или туберкулез) в достаточно малом количестве, чтобы они не взяли над ней верх, но в достаточно большом количестве, чтобы можно было запомнить их на будущее. Столкнувшись с такими патогенами в следующий раз (например, когда орда завоевателей появится у ворот вашей слизистой оболочки), вы уже будете защищены от них. Согласно этой точке зрения, носители нулевых вариантов имели возможность лучше подготовиться к вторжению.

Почему эти гены создают проблемы в наше время? На самом деле только у половины носителей «нулевых» мутаций филаггрина развиваются аллергические заболевания. Следовательно, важную роль в этом играют факторы внешнего воздействия. Вместо разрушения кожного барьера мутантные гены филаггрина как будто снижают порог, за которым другие факторы провоцируют кризис. Например, здоровая кожа слегка кислая, но эти мутации снижают кислотность кожи, а сниженная кислотность может повысить способность определенных комменсальных бактерий внедряться в нее и вызывать воспаление. Это одна возможность. Кроме того, существует мнение, что современное мыло не приносит нам никакой пользы: в естественном состоянии наша кожа кислая, а большинство видов мыла имеют щелочной состав. Да, вполне возможно, что мы в буквальном смысле вычищаем себя до аллергии.

Но что служит решающим фактором — нечто внешнее (мыло, отопление и так далее) или то, что внутри? В ходе одного исследования было установлено, что независимо от генотипа мыши с постоянным аллергическим воспалением самостоятельно снижали уровень филаггрина[646]. Еще одно исследование показало, что у людей с абсолютно нормальным уровнем филаггрина (при отсутствии мутаций) аллергическое воспаление все же сокращало содержание этого белка в коже. А теперь представьте себе, что у вас генетическая предрасположенность к слабой выработке филаггрина, то есть ваш кожный барьер быстрее разрушается в случае воспаления. А это возвращает нас к вопросу из разряда «что было раньше, яйцо или курица?»: что первично в случае аллергических заболеваний — дисфункция кожи, которая провоцирует аллергический марш и приводит к гораздо более сильному аллергическому воспалению, или исходная склонность к воспалению, которую усиливает и без того хрупкий кожный барьер?

В развивающихся странах атопический дерматит распространяется по такому же градиенту «город — сельская местность», что и другие аллергические заболевания. Ведение сельского хозяйства защищает от атопического дерматита, как и потребление непастеризованного молока и посещение детского сада в раннем возрасте[647]. В ходе одного исследования было установлено, что у школьников, у которых был обнаружен Helicobacter pylori, вероятность развития атопического дерматита в три раза меньше по сравнению с их не зараженными ровесниками[648]. Бенгт Бьоркстен обнаружил также, что более низкое разнообразие микробиоты в младшем возрасте вызывает предрасположенность к развитию атопического дерматита в более позднем возрасте[649]. Прием большого количества уничтожающих микробы антибиотиков в раннем детстве также повышает риск развития атопического дерматита.

Как и в случае других аллергических заболеваний, подверженность развитию атопического дерматита, по всей видимости, начинается в утробе матери. Чем с большим количеством животных сталкивается мать, тем меньше у ее будущего ребенка вероятность появления сыпи в раннем детском возрасте. Дети матерей, регулярно ухаживающих за двумя-тремя домашними животными в период беременности, более чем в два раза реже страдают атопическим дерматитом по сравнению с детьми, матери которых не контактировали с животными[650]. Кроме того, нельзя забывать о гельминтах. Как мы видели в главе 7, заражение матери гельминтами обеспечивает аналогичную защиту. Дети матерей из Уганды, у которых изгнали гельминтов в период беременности, чаще страдают атопическим дерматитом по сравнению с детьми матерей, у которых остались гельминты.

В 2010 году Карстен Флор из Ноттингемского университета опубликовал результаты крупнейшего на данный момент плацебо-контролируемого исследования по дегельминтизации с участием 1566 вьетнамских детей в возрасте от шести до семнадцати лет, которых подвергали этой процедуре несколько раз на протяжении года[651]. У большинства этих детей была обнаружена анкилостома, у некоторых — гигантский круглый червь. После дегельминтизации Флор сразу же отметил повышение подверженности этих детей аллергической сенсибилизации через кожу. Они так и не перешли загадочный порог устойчивости к аллергическим заболеваниям, которые оставались достаточно редкими в этом сообществе, однако само изгнание гельминтов немного приблизило их к краю пропасти. Все эти исследования говорят, что системный иммунитет играет огромную роль в том, как работает наша кожа, а также в значительной мере определяет, способствуют ли мутации филаггрина разрушению кожного барьера или выполняют какую-то другую, более полезную функцию.