Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний - Мойзес Веласкес-Манофф

Кожа — самый большой орган тела. Она выполняет такую важную функцию, как сохранение влаги в организме (особенно важную для наземных животных). Эпидермис содержит водоотталкивающие липиды и твердый чешуйчатый внешний слой — роговой слой кожи. Кроме того, кожа — первая линия защиты от широкого спектра паразитов, начиная от блох, москитов, вшей, тромбикулидов, клещей и всего того, что кусает, но остается за пределами тела, и заканчивая гельминтами, которые проникают через кожу (как анкилостомы и кровяные сосальщики), пытаясь попасть в наши внутренние органы. Следовательно, иммунная система, по всей вероятности, склонна воспринимать белки эукариот, с которыми она впервые сталкивается в эпидермисе, как паразитов того или иного рода и противопоставлять им противопаразитарный ответ — аллергическую реакцию.

С другой стороны, потребление белков с пищей приводит обычно к формированию иммунной толерантности. Именно так работает пероральная иммунотерапия — процесс намеренного обучения иммунной системы толерантности, скажем, к арахису. При отсутствии иных факторов мы запрограммированы на то, чтобы обращаться с белками, поступающими в организм через рот, как с пищей. Многие патогены и паразиты также пытаются попасть внутрь пероральным путем, однако у иммунной системы кишечника (самой сложной в организме) есть способы отличить их. В то же время проникновение через кожу носит гораздо более определенный характер — оно означает вторжение.

Таким образом, одна из интерпретаций выводов Лэка сводилась к следующему: пищевая аллергия развивается у детей по той причине, что они сначала подверглись воздействию пищевых белков через кожу, что спровоцировало противопаразитарный ответ впоследствии. Проблема, с которой столкнулся Лэк, отчасти была проблемой последовательности событий. Важную роль играл канал первого контакта. Дело не в том, что эти дети слишком рано подверглись воздействию аллергенов, а в том, что это воздействие происходило через неподходящий орган. По большому счету пероральный контакт был необходим детям раньше, до того, как они подверглись воздействию белка через кожу. Хуже всего то, что исключение аллергенных продуктов из рациона детей (а значит, и отсутствие возможностей для развития пероральной иммунной толерантности) могло еще больше усугубить проблему.

Ученые обнаружили, что после того, как чиновники порекомендовали избегать контактов с аллергенами, исключение аллергенных продуктов из рациона не смогло сдержать рост распространенности пищевой аллергии как в Великобритании, так и в США[634]. В 2008 году Американская академия педиатрии пересмотрела свои рекомендации[635]. Теперь рекомендуется кормить исключительно грудью только до четырех месяцев, а после этого вводить и другие продукты питания.

Одновременно с исследованиями Лэка генетики также сосредоточили внимание на роли дисфункции кожи в случае аллергических заболеваний, но немного под другим углом.

В 2006 году команда ученых из лаборатории Ирвина Маклина в шотландском Университете Данди расшифровали два важных варианта гена, отвечающих за структуру и целостность кожи. Ген, который они определили, кодирует белок филаггрин — значимый элемент внешнего слоя кожи, эпидермиса[636]. Варианты гена, которые идентифицировали ученые, препятствуют выработке этого белка. У носителей двух копий этих «нулевых» генов филаггрин почти не вырабатывается. В итоге у них развивается обыкновенный ихтиоз — заболевание, для которого характерна хронически воспаленная, шелушащаяся кожа.

Этот факт был интересен сам по себе. Однако наблюдения ирландского коллеги Маклина, Алана Ирвина, повысили важность их открытия. Изучая медицинские карты пациентов, Ирвин обнаружил, что люди с ихтиозом склонны к развитию атопического дерматита. Недостаточное количество филаггрина, по всей вероятности, вызывало предрасположенность к аллергическим заболеваниям. Более того, ихтиоз развивался при наличии двух мутантных версий, тогда как для повышения риска атопического дерматита было достаточно одной копии.

После этого было проведено множество исследований, посвященных изучению «нулевых» мутаций филаггрина, и все они в целом подтверждали наличие связи с аллергическими заболеваниями. У носителей этого нефункционального гена была меньше вероятность избавиться от атопического дерматита и более высокий риск развития астмы. Вероятность аллергии на пылевых клещей и кошек была у них в два раза выше[637]. В Дании этот ген был предиктором так называемого атопического марша[638]. Его носители страдали более тяжелой формой атопического дерматита в начале жизни, а впоследствии были в большей степени подвержены развитию астмы и аллергической сенсибилизации. Мутации филаггрина повышали даже степень тяжести очаговой алопеции.

В ходе исследований было установлено, что у японцев другая мутация этого гена, но это также была «нулевая» версия и она также повышала риск атопического дерматита[639]. В целом риск атопического дерматита был у носителей этого гена в пять раз больше, а вероятность астмы (наряду с атопическим дерматитом) на 50–80% больше[640]. Кроме того, наличие этих вариантов повышало риск аллергии на арахис в 2–5 раз[641].

Между тем в ходе экспериментов была окончательно установлена связь между атопическим дерматитом, воспаленной кожей и сенсибилизацией к пищевым аллергенам[642]. В конце 50-х годов у одной из лабораторных мышей образовалась незапланированная мутация в гене филаггрина. Ученые назвали эту мышь «шелушащийся хвост». Простое нанесение яичного белка на кожу этой мыши вызвало у нее аллергическую сенсибилизацию[643]. Другие ученые обратили внимание на то, что, даже если не принимать во внимание мутации филаггрина, после того как с грызунов «ободрали» кожу посредством лейкопластыря, удалив с нее верхний защитный слой, у них возникала аллергическая сенсибилизация через слой дермиса[644]. Когда этот эксперимент проводился с белками арахиса, даже мыши, которые раньше без всяких проблем ели арахис, теряли свою толерантность.