Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей - Эдвин Кёрк

За исключением того, что у самого ребенка его может и не быть.

Существует много возможностей ошибочно диагностировать ребенку хромосомное нарушение, которого у него нет. Одна из главных причин[159], по которым это может случиться, та, что в плаценте иногда присутствуют хромосомные мутации, которых нет у плода. На начальной стадии эмбрион представляет собой шарик из клеток, который делится надвое, — часть его станет плодом, а впоследствии и ребенком, а остальное превращается в плаценту, оболочки и т. п. Если ошибка клеточного деления произойдет после этого расщепления, то плацента может приобрести хромосомную мутацию, которой у плода не будет, а так как фетальная фракция на самом деле плацентарная, анализ может оказаться ошибочным. Лишнюю копию 21-й хромосомы посчитали правильно — просто лишняя копия находится в той ткани, для которой это не имеет значения.

Поэтому, хотя подобное исследование часто называют «неинвазивное пренатальное тестирование» (НИПТ), лично я предпочитаю название «неинвазивный пренатальный скрининг» (НИПС)[160]. Есть все основания полагать, что некоторые акушеры-гинекологи превратно толкуют результаты НИПС и действуют только на их основании, не проводя других обследований для подтверждения[161]. Если так, то наверняка имеют место аборты, сделанные по ошибке, когда на самом деле у плода не было никаких хромосомных аномалий, — и эта мысль весьма тревожит.

Поймите меня правильно — свои задачи НИПС выполняет отлично. При этом методе упускается гораздо меньше патологий плода, чем при других вариантах обследования, а положительный результат гораздо реже бывает ошибочным. С того времени как НИПС стал доступен, мы отметили резкое падение количества пренатальных тестов благодаря его более высокой эффективности. Однако в последнее время наблюдается обратная тенденция из-за расширения границ его применения.

В большинстве случаев услуги НИПС предоставляются частными компаниями, и возможностей для конкуренции у них не так много. Безусловно, один из способов — удешевление, но есть и другой способ — заявить, что их анализ лучше. В частности, можно обследовать на большее количество заболеваний, чем конкуренты. Изначально НИПС был нацелен на выявление лишних копий 13-й, 18-й и 21-й хромосом, а также лишних или недостающих копий половых хромосом. Как мы уже убедились (в главе 4), при анализе половых хромосом можно получить неоднозначные результаты. Однако в целом этот подход достаточно редко давал ложноположительные результаты — для 13-й и 18-й хромосом чаще, чем для 21-й, но тем не менее, когда НИПС указывает на высокую вероятность лишней копии 13-й хромосомы, есть немало оснований ожидать, что результат верен.

Добавлять дополнительные мишени не имеет особого смысла. Некоторые компании включают в программу скрининг на относительно типичные, хотя и довольно редкие, аномалии, такие как делеция на 22-й хромосоме, вызывающая велокардиолицевой синдром (или, если угодно, синдром Седлачковой). Другие стали отмечать несоответствия в прочих хромосомах, обнаруживающиеся в полученных результатах скрининга, например лишнюю копию 10-й хромосомы. Одна из моих обязанностей в лаборатории — публиковать отчеты о пренатальных диагностических обследованиях. Пока мне всего один раз довелось видеть случай, когда положительный результат НИПС на «дополнительную мишень» действительно подтвердился при амниоцентезе: была выявлена делеция (утрата) большого участка одной хромосомы. Все остальные перепроверки на более мелкие делеции, о которых я отчитывался, до сих пор давали отрицательные результаты, хотя, вероятно, когда-нибудь что-то может и подтвердиться.

Причина подобных ложноположительных результатов — элементарная статистическая погрешность. Она бывает при любом виде лабораторных исследований и в общих чертах заключается в следующем: чем реже встречается заболевание, тем с большей вероятностью положительный результат анализа на это заболевание окажется ложным. Как ни странно, одно и то же исследование может давать разные результаты в зависимости от того, кого обследуют.

Отчеты НИПС часто содержат следующее утверждение: «Этот тест выявляет синдром Дауна с чувствительностью в 99,9 % и специфичностью в 99,9 %». Звучит впечатляюще и в самом деле впечатляет: чувствительность в 99,9 % означает, что при обследовании 1000 женщин, беременных ребенком с синдромом Дауна, в 999 случаях заболевание будет выявлено и только в одном случае — упущено. Это действительно хороший уровень точности, намного лучше, чем при старых методиках, которые выявляли 900 случаев и упускали 100, а не один. Проблема в другом показателе: специфичность 99,9 % означает, что при обследовании 1000 женщин, беременных здоровым ребенком, в одном случае результат окажется ложноположительным.

Один из тысячи — вроде бы неплохо, не так ли? Чтобы стало понятно, почему на самом деле это не так уж хорошо, приведу некоторые, взятые с потолка, но наглядно иллюстрирующие проблему цифры. Предположим, у нас две группы женщин. У группы А, по причине возраста, шанс родить ребенка с синдромом Дауна 1/100. Группа В моложе, и у нее эта вероятность только 1/1000. По тысяче женщин из каждой группы проходят НИПС с применением технологии, подобной вышеописанной.

Среди 1000 женщин из группы А, у которых эта вероятность равна 1/100, патологий плода будет 10. Тест достаточно чувствителен, чтобы выявить их все. Будет также один ложноположительный результат (тот самый 1/1000). Значит, всего будет 11 положительных результатов, из которых 10 верны. Для этих женщин положительный результат окажется достоверным с вероятностью 10/11, или 91 %[162].

Теперь обследуем 1000 женщин из группы В. Среди них один случай патологии плода — это один верный положительный результат. Но также будет один ложноположительный. Для этой группы достоверность положительного результата равна всего 1/2, то есть 50 %. Положительный результат абсолютно того же самого анализа для двух групп будет иметь разное значение.

Как мы видим, чем реже встречается данное заболевание в обследуемой популяции, тем ниже вероятность, что положительный результат достоверен. Если специфичность чуть-чуть снижается (например, потому, что вы ищете не целую хромосому, а более мелкий ее участок), дело обстоит еще хуже. Поскольку методики тестирования изначально разрабатывались для диагностики наиболее распространенных заболеваний, каждое новое заболевание, добавляемое в список, будет более редким, чем предыдущие, и достоверность теста поэтому будет снижаться. В последние два года мы снова стали наблюдать рост количества инвазивных обследований при беременности. Но всегда ли больше значит лучше? Стоит ли расширять применение этих тестов для поиска более редких заболеваний? Те, кому достоверно диагностировали редкое заболевание и предоставили возможность выбора, которого могло бы и не быть, эту идею, скорее всего, поддержат. Но те, у кого случился выкидыш из-за инвазивного обследования, проведенного из-за результата теста, оказавшегося затем ложноположительным, могут иметь другое мнение.