Неандерталец. В поисках исчезнувших геномов - Сванте Пэабо

Согласно данным палеонтологической летописи, неандертальцы появились 300–400 тысяч лет назад, а вымерли где-то 30 тысяч лет назад. За это время их технологии не слишком изменились. На протяжении своей истории они использовали примерно одни и те же орудия, а их история между тем была в четыре раза длиннее истории людей современного типа. Только под конец своего существования, как раз когда они могли встретиться с людьми, у них кое-где появились некоторые нововведения. Тысячелетие за тысячелетием они то расширяли, то сокращали свои территории, следуя за изменениями климата в Европе и Западной Азии, но так и не сумели переплыть через море и заселить новые части мира. Они расселялись примерно так же, как любые другие крупные млекопитающие, и в этом походили на другие виды вымерших людей, живших в Африке последние 6 миллионов лет или в Евразии последние 2 миллиона лет.

Но все круто изменилось, когда в Африке появились люди современного типа и двинулись по миру толпой переселенцев. За следующие 50 тысяч лет – время вчетверо или в восемь раз короче всего периода существования неандертальцев – эта толпа заняла каждый пригодный уголок планеты, а потом изобрела новые технологии и отправилась на Луну и дальше. И если у этого технологического и культурного взрыва имеется – а я уверен, что да – генетическая подоплека, то мы ее сможем увидеть, сравнив геномы неандертальцев и современных людей.

Эта мечта не давала мне покоя, руки чесались добраться до анализа сущностных различий человека и неандертальца. Тем более что к лету 2009 года Удо наконец откартировал все фрагменты неандертальского генома. При этом я понимал, что мечты мечтами, но нужно быть реалистом: различия в геномах не могут рассказать все. Открою маленький грязный секрет геномики: нам не известно ничего, точнее практически ничего, о том, как наш геном превращает вещество в отдельно взятое, живое и дышащее существо. Если я, например, отсеквенирую свой геном и передам последовательность генетику, то он определит, в какой части планеты я живу или жили мои предки. Он может сделать такой вывод, сравнив полиморфизмы в моем геноме с их географической вариабельностью в разных частях света. Но что я за человек – умный или глупый, высокий или низкий, или еще что-нибудь про меня, – этого он не скажет. Мы сейчас бросили столько сил на изучение геномов, в основном нацелившись на борьбу с тяжелыми болезнями, такими как Альцгеймер, рак, диабет или сердечная недостаточность, но пока не слишком преуспели. В настоящий момент мы в состоянии лишь сказать с высокой степенью неопределенности, имеется ли у человека склонность к этим болезням. Поэтому, возвращаясь к реальности, я понимал, что многого неандертальская геномика нам не откроет. Никаких дымящихся пистолетов на месте преступления не предвидится.

Но все же, имея в руках неандертальский геном, стоит задаться вопросом, что же разнит людей и неандертальцев. Этим путем сможем пойти не только мы, но и следующие поколения биологов и антропологов. Для начала следовало сделать каталог всех генетических изменений, которые произошли у людей после разделения линий людей и неандертальцев. Таких изменений найдется, по-видимому, много, и большая их часть не имела видимых последствий, но среди них обязательно будут и ключевые мутации, которые нас интересуют.

Этот каталог с инвентаризацией всех уникальных человеческих модификаций взялись начерно собирать Мартин Кирхер и Дженет Келсо, его руководительница. В идеале каталог должен включать все генетические изменения, которые произошли после того, как неандертальцы отправились своим эволюционным путем, а предки современных людей – своим. То есть там должна содержаться перепись всех позиций в геноме, по которым неандертальцы похожи на шимпанзе и других человекообразных обезьян, а все люди вне зависимости от их географического положения отличаются и от неандертальцев, и от обезьян. Но в 2009 году мы еще не были готовы сделать полную и корректную перепись. Прежде всего, у нас на руках было всего 60 процентов неандертальского генома, так что в любом случае каталог заполнится только на 60 процентов. Во-вторых, даже если мы зарегистрируем позицию, где человеческий эталонный геном отличается от геномов неандертальца и шимпанзе, то не обязательно любой человеческий геном будет похож на эталонный в этой позиции. Большинство таких позиций окажутся вариабельными, то есть будут отличаться у разных людей, но у нас нет достаточной информации, чтобы эту вариабельность оценить и учесть, отделить реальные отличия от ложноположительных сигналов (не нашли – не значит, что их в действительности нет). К счастью, параллельно приступили к работе несколько крупных проектов, нацеленных на исследование генетической вариабельности людей. Например, проект 1000 Genomes Project ставил своей задачей получение генетических вариантов одного процента всех людей на планете. Но тогда этот проект только стартовал. В-третьих, нас сильно ограничивало то обстоятельство, что неандертальский геном был собран из ДНК всего лишь трех неандертальцев, да и то большая часть фрагментов принадлежала только одному из них. Мне, правда, это не казалось слишком серьезной проблемой. Если обезьяний, предковый, вариант встретился у одного из неандертальцев, то нас не должно особо волновать, что у другого неандертальца может оказаться продвинутый, человеческий аллель. Нам достаточно знать, что в тот момент, когда неандертальская и человеческая линии разделились около 400 тысяч лет назад, в генофонде неандертальцев присутствовал этот предковый аллель. И его можно рассматривать в качестве кандидата на роль универсального отличительного сигнала неандертальцев от людей.

Дженет и Мартин сравнили человеческий эталонный геном с геномами шимпанзе, орангутана и макаки и, таким образом, зафиксировали все позиции, по которым человек отличался от обезьян. Потом сделали новое сравнение, теперь уже человека и трех видов обезьян с неандертальским геномом. Но при этом позаботились учесть только те позиции, для которых место в геноме определялось совершенно надежно. В результате получили 3 202 190 нуклеотидных позиций, отличающих неандертальцев и людей (человеческую линию) от обезьян. По большинству этих позиций неандертальцы были схожи с людьми. Оно и понятно – ведь неандертальцы существенно ближе к нам, чем к обезьянам. Но все же 12,1 процента позиций, схожих с обезьяньими, отличали неандертальцев от людей. На следующем шаге Дженет и Мартин посмотрели, найдутся ли позиции, где предковые (обезьяньи) варианты, обнаруженные у неандертальцев, все еще присутствуют и у современных людей. В большинстве подобных случаев у людей присутствовали и предковые, и продвинутые аллели, то есть у некоторых людей оказывались предковые аллели, а у других – продвинутые. Так и должно быть, потому что мутации в этих позициях произошли совсем недавно. Но некоторые из новых вариантов имели все люди без исключения (насколько мы могли судить по доступным данным). И именно они представляли для нас особый интерес.

А еще пристальнее следовало присмотреться к тем мутациям, которые могли иметь функциональные последствия. Перво-наперво это модификации цепочек аминокислот в белках. Как мы, конечно, знаем, белки закодированы последовательностями ДНК, называемыми генами. В генах определены аминокислотные последовательности, в них в тех или иных сочетаниях чередуются двадцать разных аминокислот. Белки выполняют в организме самую разную работу: это и регуляция активности генов, и построение тканей, и контроль метаболизма. И скорее именно модификации в белках будут иметь какие-то последствия для организма, чем любые другие мутации. Подобные потенциально небессмысленные мутации – заменяющие одну аминокислоту на другую в белке или изменяющие длину белковой последовательности – встречаются гораздо реже других, не играющих столь драматической роли. Мартин в конце концов выдал мне их список – 78 мутаций, затрагивающих аминокислотные цепочки, по которым все люди отличаются от обезьян и неандертальцев. К этому списку по мере продвижения наших дел и проекта 1000 Genomes некоторые позиции будут добавляться, ну а другие вычеркиваться. Так что можно вполне обоснованно предположить, что с момента разделения неандертальской и человеческой линий у людей закрепилось не больше двух сотен аминокислотных мутаций.