Трещина в мироздании - Дженнифер Даудна

Способность редактировать множество генов сразу – одна из ключевых характеристик CRISPR. Процедура настройки CRISPR таким образом, чтобы он научился нацеливаться на новую 20-буквенную последовательность в геноме (в отличие от аналогичной процедуры для технологий, предшествовавших CRISPR), достаточно проста, чтобы ее освоил старшеклассник, – более того, можно даже запрограммировать на ее выполнение компьютер. Сейчас исследователи используют методы вычислительных наук и редактирование генов, чтобы проникнуть в глубины генома в погоне за новыми генами, которые ассоциируются с раком и о которых у ученых пока нет никакой информации.

Технически это непросто сделать, но в конечном счете этот подход со всеобщим наложением (ultimate multiplexing approach) позволяет исследователям редактировать и нокаутировать каждый ген в геноме – и это в рамках единственного эксперимента. Дэвид Сабатини, профессор из МТИ, был одним из первых, кто провел такой полногеномный скрининг нокаутов (genome-wide knockout screen)[212]. Однако группа Сабатини не задавалась вопросом, какие генные мутации вызывают рак (этот вопрос исследовала группа Эберта). Сабатини хотел выявить генные мутации, делающие рак невозможным, – другими словами, определить, существуют ли гены, без мутаций в которых клетки совершенно неспособны стать раковыми. В ходе поистине виртуозной работы команда Сабатини исследовала этот вопрос для четырех различных линий злокачественно переродившихся клеток крови и обнаружила целый пласт новых генов, по-видимому играющих ключевую роль для процветания таких клеток. За счет выявления новых вариантов генетической предрасположенности к лейкозам и лимфомам эти эксперименты указали на новые перспективные мишени для химиотерапии.

Последующие исследования, проведенные в других лабораториях, обнажили слабые места других типов рака, и в числе этих типов колоректальный рак, рак шейки матки, меланома, рак яичников и глиобластома (особенно агрессивный вариант рака мозга). Ученые даже применили полногеномные поиски для определения неизвестных генетических факторов, дающих раковым клеткам страшную способность перемещаться с кровотоком и внедряться в “чужие” ткани, то есть участвовать в процессе под названием “метастазирование”.

Прогресс в нашем понимании рака может быть слишком медленным с точки зрения полезной практической информации и конкретных новых методов лечения, но важность данной работы невозможно переоценить. По мере персонализации медицины ученым и врачам приходится иметь дело со все большим количеством информации, позволяющей отличить рак у одного пациента от рака у другого, и такая информация будет давать подсказки, как подобрать схему лечения, наилучшим образом подходящую для биологии конкретного типа заболевания. Инструменты редактирования генома помогут извлечь пользу из этой информации, выявляя, какие мутации наиболее тесно связаны с раком и какие мутации могут уменьшить или увеличить восприимчивость конкретных раковых клеток к конкретным лекарствам.

Однако есть намеки на то, что редактирование генома способно быть не только инструментом разведки в борьбе человечества с раком, но и оружием. В этом плане его наиболее многообещающая роль – система поддержки формы лечения, на которую в последние годы обращают особенно много внимания: иммунотерапия. Этот революционный метод борьбы с раком отличается от трех “классических”, давно применяемых типов лечения – оперативного вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии. В отличие от этих более старых подходов, иммунотерапия рака нацелена на использование иммунной системы самого пациента для выслеживания и поимки опасных клеток. Иммунотерапия проводится в рамках совершенно отличной от предыдущих парадигмы, и ее мишенью служат не опухоли, а тело больного: она дает пациенту силы самостоятельно бороться с раком.

Ключевая идея в основе иммунотерапии рака заключается в том, чтобы настроить иммунную систему человека, и в особенности ее главную силу – Т-клетки. Программируя эти клетки на распознавание молекулярных меток рака, ученые помогают Т-клеткам запускать иммунный ответ для уничтожения раковых клеток. Главная задача – выяснить, каким образом полностью реализовать потенциал Т-клеток.

Одна из многообещающих разработок включает ингибиторы контрольных точек – лекарства, отключающие тормоза, которые обычно ограничивают иммунный ответ на раковые клетки. В рамках другой стратегии создаются генетически модифицированные Т-клетки, которые нацеливаются точно на рак конкретного пациента. Этот процесс, представляющий собой очередной пример терапии ex vivo, известен как адоптивный перенос клеток, и именно в этой разновидности иммунотерапии на сцену выходит редактирование генома.

Основная цель адоптивного переноса клеток, или АПК, – повысить способность Т-клеток находить раковые клетки. Т-клетки наделяют новым геном, кодирующим белок, который называется рецептор и настроен распознавать молекулярные метки рака и наводить атаку на них. Но есть проблема: у Т-клеток уже имеется “природный” ген рецептора, и наличие сразу нескольких подобных генов вызовет беспорядок на молекулярном уровне. В настоящее время ученые могут избежать этого, используя CRISPR для нокаутирования “родного” гена рецептора и таким образом расчищая место под ген рецептора, способный обнаруживать рак. Затем к тем же клеткам можно применить другие варианты редактирования генов, делающие их еще более эффективными.

Представляется вероятным, что редактирование генома сделает шаг вперед и преобразует иммунотерапию рака в более простой в применении метод, когда единственную партию Т-клеток, настроенную на борьбу с конкретным видом рака, можно дать фактически всем пациентам, страдающим от данного заболевания. Сейчас проводятся клинические испытания этого варианта переноса клеток, и трогательная история, датируемая концом 2015 года, дает представление о его потрясающих возможностях. Фактически героиня этой истории Лайла Ричардс – первый человек, чья жизнь была спасена благодаря терапевтическому редактированию генома[213].

В то время Лайле был год, и она страдала от острого лимфобластного лейкоза – именно эта форма рака наиболее часто встречается у детей. Врачам лондонской клиники, где лечилась Лайла, пришлось признать, что у девочки один из наиболее агрессивных видов лейкоза, которые им доводилось видеть. Хотя примерно у 98 % детей с этой болезнью после начала лечения наблюдается ремиссия, состояние Лайлы не улучшалось – несмотря на химиотерапию, пересадку костного мозга и применение препарата, основанного на антителах[214]. Пересадка собственных перенастроенных клеток Лайлы обратно в ее организм тут не годилась: иммунная система девочки была настолько ослаблена лейкозом (в конце концов, этот недуг портит как раз те белые кровяные тельца, что нужны для нормальной работы иммунной системы), что у нее не хватало Т-клеток для извлечения и последующего изменения.