Загадки современной химии. Правда и домыслы - Джордж Шварц

Еще в 1964 году канадские ученые заинтересовались вопросом о том, почему аборигены острова пасхи не страдают столбняком, несмотря на то, что ходят босиком по сырой земле. Ученых ждало любопытное открытие. Оказалось, что в собранных ими пробах почвы очень редко встречаются споры бактерий столбняка. Эти пробы попали, в конце концов, в фармацевтическую компанию «Айерст», которая заинтересовалась биологической активностью микробов, содержавшихся в пробах. В 1972 году доктор Сурен Сегал выделил из почвы острова пасхи бактерию Streptomyces hygroscopicus, выделявшую соединение с выраженной противогрибковой активностью. Сегал назвал это вещество «рапамицином», от слов «Рапа Нуи», туземного названия острова Пасхи. Дальнейшие исследования показали, что рапамицин, помимо противогрибковой активности, обладает и иммунодепрессивными свойствами, и в 1999 году был создан препарат «рапамун», назначаемый для профилактики отторжения пересаженных органов.

Кроме того, ученые обратили внимание на способность рапамицина останавливать размножение раковых клеток. При этом, рапамицин их не убивал! Это было поистине волнующее открытие, ибо все известные противоопухолевые препараты убивают и здоровые клетки. Это один из самых неприятных побочных эффектов противораковой химиотерапии. Здесь, однако, возникла проблема. Исходный патент на рапамицин был выдан на средство, в свойствах которого не был указан противораковый эффект, а это означало, что с этой целью его могла производить любая фармацевтическая компания, что снизило бы доходы патентообладателя. В таких случаях конфигурацию и состав молекулы слегка изменяют, что делает новый продукт пригодным для патентования. Однако создание таких модифицированных молекул требует досконального знания о механизме действия исходной молекулы.

Ученые компании «Уайет», с которой «Айерст» слился в 1987 году, приступили к решению этой проблемы и выяснили, что рапамицин связывается со специфическим белком, который исследователи просто и без затей назвали «механической мишенью рапамицина (mechanical target of rapamycin, сокращенно mTOR). Этот белок, в свою очередь, стимулирует рост клеток, и активируется под влиянием инсулина, глюкозы, лептина, аминокислот и кислорода, то есть питательных веществ, необходимых клетке для роста. Блокада действия белка mTOR предотвращает рост и размножение клеток, включая и клетки, обеспечивающие функционирование иммунной системы. Выяснение механизма, посредством которого рапамицин связывается со своей мишенью, открыло путь к синтезу патентуемых производных, которым присвоили общее название «рапалогов». В конечном счете, для лечения рака почки были предложены два препарата – темсиролимус (Торсид) и эверолимус (Афинитор).

Но каким образом все это связано со старением? Когда клетки усваивают питательные вещества и растут, в процессе роста они выделяют побочные продукты. Это наши старые знакомые – свободные радикалы, которые играют важную роль в старении, потому что разрушают нуклеиновые кислоты и белки. Подавление активности mTOR подавляет и рост клеток, следовательно, уменьшает степень разрушения, вызываемого свободными радикалами. Ограничение калорий в пищевом рационе играет ту же роль, так как угнетает активность mTOR в результате недостатка питательных веществ. Теперь же появилась надежда, что рапамицин поможет нам избежать быстрого старения без необходимости ограничивать себя в еде и голодать. Остается, однако, неприятная проблема с угнетением иммунитета. Вопрос заключается в том, существует ли такая доза рапалогов, которая снижала бы активность mTOR, но, при этом, не угнетала бы иммунитет.

В 2014 году компания «Новартис» сообщила о клиническом испытании, в ходе которого двумстам пожилым людям, поделенным на две группы, давали либо плацебо, либо эверолимус в течение шести недель до введения противогриппозной вакцины. При назначении оптимальных доз лекарства титр антител возрастал, что говорит о модулирующем, а не подавляющем действии правильно подобранной дозы рапалога. Это также означает, что гериатрический эффект рапалогов можно изучать дальше, не опасаясь риска инфекций. Возможно, стареющие статуи острова Пасхи стоят на пороге создания давно чаемого источника вечной юности. Правда, предстоит еще масса работы, прежде чем нам удастся из него напиться.

По мере того, как человек становится старше, уменьшается длина его теломер. Это научно установленный факт. Однако, возможно ли удлинить жизнь, удлинив теломеры – это большой вопрос. Морщины – это тоже признак старения. Устранение морщин путем лифтинга растягивает кожу, но не растягивает отпущенный нам срок жизни. Является ли укорочение теломер результатом старения или его причиной?

Кажется, ответ на этот вопрос знают производители добавки из растения астрагала перепончатого. Если хотите быть здоровым и продлить свои дни на этой грешной земле, то вам для этого надо удлинить теломеры! Кроме того, надо раскрыть пошире бумажник. Широко раскрыть. «Активатор теломеразы-65» обойдется вам в 4000 долларов на полугодовой курс. Правда, за эти деньги, как гласит реклама, вы получаете продукт, создатели которого были удостоены Нобелевской премии.

Ну, на самом деле, это не совсем так. Действительно, Нобелевская премия 2009 года по физиологии и медицине была присуждена Элизабет Блэкберн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку (выпускникам университета МакГилла) за работы о теломерах. Эти работы, однако, не имеют ничего общего с добавкой, которую рекламируют производители. В работах объясняется, как короткие участки ДНК, именуемые теломерами, защищают длинные цепи ДНК, упакованные в хромосомы от разрушения во время деления клеток. Упрощенной аналогией с теломерой может послужить пластиковый колпачок на конце обувного шнурка. Распад хромосом связывают со старением клеток, а старение клеток, в свою очередь, приводит к старению целого организма.

В процессе деления клеток происходит копирование ДНК, и в ходе этого копирования, при отсутствии адекватной защиты, то есть при отсутствии теломерных колпачков, ДНК может разрушаться. Однако с каждым следующим делением теломеры становятся немного короче, и это зловещий знак. В 2003 году ученые университета штата Юта проанализировали пробы крови 143 пожилых людей и обнаружили, что испытуемые с самыми короткими теломерами умирали на четыре-пять лет раньше тех, у кого теломеры были длиннее. Отсюда напрашивается вопрос: значит, на основании простого анализа крови можно предсказать долголетие? Ученые поспешили вскочить в отходящий поезд, и к 2013 году накопилась масса фактов, подчас противоречащих друг другу. Некоторые ученые обнаружили связь между длиной теломер и ранней смертью, другие такой зависимости не обнаружили. Некоторые ученые пришли к выводу, что стресс укорачивает теломеры, другие утверждали, что отказ от сидячего образа жизни удлиняет теломеры. Средиземноморская диета, вероятно, защищает теломеры, а газированные сладкие напитки их разрушают.

Газированные напитки вызвали сильное негодование в СМИ, где появились утверждения о том, что питье содовой можно уподобить курению сигарет, так как газированная вода укорачивает жизнь на пять лет или больше. Это исследование имело большой резонанс. Тем более, что одним из его авторов была Элизабет Блэкберн, нобелевский лауреат. Тщательное изучение результатов исследования вызывает, однако, несколько вопросов. Данные были основаны на анализах крови 5000 испытуемых, которых в ходе национального исследования опрашивали о потреблении еды и напитков за истекшие двадцать четыре часа. Многие из нас не могут вечером толком вспомнить, что мы ели на завтрак, не говоря уже о том, чтобы дать подробный отчет о том, что мы ели и пили вчера. В любом случае, первые оценки работы говорят о том, что отсутствует прямая и непосредственная связь между длиной теломер и употреблением газированных напитков.