В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера - Джозеф Джебелли

Потом Яманака еще три года учился в Америке, а когда вернулся, основал собственную мышиную колонию. Через полгода у него было 200 мышей, через год – 1000. Кормить и чистить питомцев ему приходилось самому, и времени для опытов почти не оставалось.

– И тогда я подумал: что я делаю – наукой занимаюсь или мышек развожу?!1

Целью Яманаки было изучать генетику на основе стволовых клеток мышиных эмбрионов. Стволовые клетки лучше эмбрионов по двум причинам: во-первых, они быстро растут и делятся, обеспечивая неисчерпаемый источник образцов для исследования, во-вторых, они плюрипотентны, то есть в потенциале могут стать клеткой любого типа. Манипулируя с их генами, Яманака мог понять, какие гены необходимы для создания определенных типов клеток.

Однако его коллеги, работавшие на той же кафедре, не понимали, зачем это нужно.

– Коллеги часто говорили мне: «Синъя, вам, наверное, очень интересно изучать эти странные мышиные клетки, но, может быть, стоит заняться чем-то ближе к медицине?»

Яманака выбился из сил, впал в депрессию и подумывал вовсе уйти из науки. Но его спас счастливый случай.

В 1998 году Джеймс Томсон, специалист по биологии развития из Университета штата Миннесота в Мэдисоне, впервые в истории изолировал стволовые клетки человеческого эмбриона, первичный материал, из которого возникает человеческое существо2. Это знаменовало рождение новой отрасли медицины – регенеративной медицины. Вдруг появился совершенно новый подход к лечению практически любых болезней, при которых поражаются клетки и ткани. Ученые всего мира увлеклись идеей, что можно вырастить в чашке Петри готовые человеческие клетки для любого трансплантата: мышечные клетки сердца при сердечной недостаточности, двигательные нейроны при травмах спинного мозга, инсулоциты при диабете, фоторецепторы при слепоте и кортикальные нейроны при болезни Альцгеймера. А для этого было необходимо узнать, как стволовые клетки выбирают свою дальнейшую клеточную судьбу, так что работа Яманаки была насущно необходима. Он твердо решил не оставлять стараний, и через год ему выделили собственную лабораторию.

Яманака стал доцентом в Институте науки и технологии префектуры Нара в Икоме и смог целиком посвятить себя научной карьере. Главная сложность при работе со стволовыми эмбриональными клетками, как вскоре выяснил Яманака, состоит в том, что иммунная система больного распознает их как чужеродные и запускает смертоносную биологическую защиту, чтобы избавить от них организм. Кроме того, вокруг стволовых эмбриональных клеток тут же вспыхнули жаркие споры, поскольку для их сбора нужно было разрушать человеческие эмбрионы, а это многие считали аморальным. Однако у Яманаки была и другая проблема, куда более приземленная: ему срочно требовались сотрудники, чтобы лаборатория заработала в полную силу.

Каждый год в апреле сто студентов из Института префектуры Нара должны выбирать одну из двадцати научных лабораторий для практики, и некоторые лаборатории остаются вообще без практикантов. Студенты предпочитают старых уважаемых профессоров, чья карьера зиждется на публикациях в престижных журналах вроде Nature и Science. А Яманаке было всего 36 лет – и ни одной статьи. Как же ему приманить студентов? Ответом на этот вопрос стала блестящая инновация.

Яманака решил посмотреть, можно ли превратить зрелые клетки человека обратно в стволовые, например, взять кожу с руки человека и перепрограммировать ее так, чтобы она вернулась в эмбрионоподобное состояние. Тогда можно будет бесконечно клонировать человеческие ткани. Более того, клетки можно брать у самого больного, и они не просто обойдут барьер иммунологического отторжения – у них будет уникальная генетическая сигнатура, благодаря которой они станут мощным инструментом исследования проявлений болезни у конкретного пациента. И брать их можно у взрослых, что избавляет от этически неоднозначной процедуры забора эмбриональных клеток. Большинство коллег сочло Яманаку мечтателем, и неудивительно. Самому Яманаке было боязно подступаться к такой задаче.

– Я понимал, как трудно мне будет. Это может занять сколько угодно времени – и 20 лет, и 30. Но студентам я этого не говорил. Я просто сказал, какое это будет чудо!

Вдохновенная идея Яманаки привлекла в лабораторию троих студентов.

Работа закипела. Исследования уже показали, что стволовым клеткам, чтобы оставаться стволовыми, нужно 24 гена. Если искусственно ввести эти 24 гена в зрелые клетки, можно перепрограммировать их и превратить в стволовые, подумал Яманака. Но когда он применил все 24 гена, ничего не получилось. Он решил сократить это количество. Снова неудача. Яманака годами пробовал разные сочетания генов, выявлял необходимые и достаточные.

– Как будто размахивал бейсбольной битой в полной темноте, – вспоминал он.

Из выпускников в лаборатории остался только один – Кадзутоси Такахаси. Чтобы у молодого сотрудника не угас интерес к работе, Яманака пообещал, что, пока он жив, Такахаси не уволят, лишь бы он тоже «размахивал битой».

И в конце концов все получилось. Как выяснилось, достаточно всего четырех генов. В 2006 году ученые показали, что зрелые клетки поддаются перепрограммированию у мышей3, а к 2007 году стало ясно, что это возможно и у людей4. Эти клетки Синъя Яманака назвал «индуцированные стволовые клетки» и в 2012 году получил за свое открытие Нобелевскую премию.

В последние годы было опубликовано несколько фундаментальных исследований, показавших, что индуцированные стволовые клетки можно превратить в самые разные ткани человеческого организма – в том числе в ткани печени и кишечника, сердца и поджелудочной железы, глаза и мозга, – а это открыло человечеству путь к выращиванию биологических запчастей и позволило ученым симулировать сложные человеческие недуги в чашке Петри. Эту методику так и называют – «болезни в чашке Петри».

Открытие индуцированных стволовых клеток очень обрадовало исследователей болезни Альцгеймера, и на то были веские причины. Ведь стволовые клетки – первый шаг к созданию принципиально нового метода лечения деменции. Мозг – едва ли не самый недоступный орган, однако теперь появилась возможность выращивать и подробно изучать культуры клеток, взятых у конкретного больного болезнью Альцгеймера со всеми его индивидуальными особенностями. Появились технологии редактирования генов, позволявшие изучать, что будет, если добавить или убрать отдельные гены. Были разработаны флуоресцентные красители, выявлявшие первые признаки бляшек и клубков. Вот-вот должны были появиться способы подхлестнуть когнитивные способности человека на клеточном уровне, выйти за рамки ограничений, которые наложила на нас природа.

С точки зрения терапии главным преимуществом этих клеток было, конечно, их происхождение. Ведь симулировать деменцию на мышах в принципе получается не очень хорошо, к тому же исследования показали, что и испытания лекарств на мышах далеко не идеальны. В 2010 году было показано, что, по оценкам ученых, если лекарство смоделировано на мышах, то в 90 % случаев его клинические испытания на людях заканчиваются неудачей5. Причина в том, что лабораторных мышей, в отличие от диких, специально разводят, поэтому они лишены генетического разнообразия, наблюдаемого среди людей. И хотя их геном очень похож на наш, они применяют его – то есть включают и выключают те или иные гены – совсем иначе. По выражению гарвардского врача Х. Шоу Уоррена, «если изучать устройство автомобиля на примере мотоцикла, и вправду много узнаешь о колесах и свечах зажигания, но даже не догадаешься о рулевом колесе, подушках безопасности, потолочном люке, а главное – упустишь общую картину»6. Одно исследование даже показало, что лишь 12 % генетических изменений, наблюдаемых при изучении воспалительных заболеваний на мышах, повторяют изменения у людей7: как писал редактор из Nature Methods, это «лишь напоминает о том, что уже известно самым вдумчивым биологам: в биологии выводы не могут быть лучше, чем методы, при помощи которых они получены. Это должно остужать горячие головы»8.