Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

В 2000 году Каруманчи начал наблюдать за группой беременных женщин, которые страдали высоким кровяным давлением вкупе с почечной недостаточностью. Заинтригованный отсутствием глубоких исследований и консенсуса в отношении причин преэклампсии, он начал собственную исследовательскую программу, используя отделяемые после родов плаценты для того, чтобы узнать, какие гены – из тех, которые кодируют белки, способные попадать в систему кровообращения матери, – увеличивали свою активность в поврежденных плацентах. Безусловным лидером оказался ген sFlt1, который кодирует белок, называемый растворимой fms-подобной тирозинкиназой. И, когда Каруманчи исследовал кровь женщин, страдающих тяжелой формой преэклампсии, он обнаружил, что уровень sFlt1 в их крови в пять раз превышает уровень sFlt1 у женщин с нормальной беременностью. Более того, когда он ввел белок sFlt1 крысам, у них развились типичные симптомы преэклампсии. Он опубликовал результаты своих исследований в 2003 году, и в скором времени с ним связался Дэвид Хейг, который был очень рад тому, что его теория нашла еще одно реальное подтверждение. С тех пор Каруманчи стал убежденным сторонником Хейга, поскольку тот обеспечил его убедительной теоретической парадигмой, позволяющей в том числе объяснить, почему создание подобного хаоса в кровеносной системе матери может отвечать интересам плаценты и плода.

Рост новых кровеносных сосудов и повседневное поддержание эндотелиальной выстилки существующих кровеносных сосудов регулируются белком, известным как фактор роста сосудистого эндотелия (vascular endothelial growth factor или VEGF). Здоровая артериальная стенка поддерживает нормальное артериальное давление. Однако вышеописанный белок sFlt1 является антагонистом белка VEGF; он связывается с ним и инактивирует его. Это приводит к росту кровяного давления в периферической кровеносной системе матери, обеспечивая приток крови к плаценте, как и предполагал Хейг. Но белок VEGF также необходим для поддержания эндотелия в тончайших капиллярах, образующих клубочки в почках, которые отфильтровывают отходы из крови, а также активен в печени и мозге. Это объясняет, почему преэклампсия ведет к повреждению почек и вызывает протеинурию. Но белок sFlt1 действует не в одиночку. Испытывающая стресс плацента также выпускает в кровеносную систему матери растворимый эндоглин, еще один белок, повышающий кровяное давление. Он может действовать согласованно с sFlt1 и ассоциируется с крайне тяжелой формой преэклампсии, синдромом HELLP, при которой у беременных женщин наблюдаются сильные головные боли, изжога и повышенная активность ферментов печени.

Когда еще в 1990-х годах Хейг впервые сформулировал свою теорию конфликта между родителями и потомством, в качестве базового примера он привел сражение между матерью и плодом за глюкозу. Не менее 10 процентов беременных женщин страдают гестационным диабетом (особенно в третьем триместре беременности), который спонтанно исчезает после родов. У них повышается уровень сахара в крови, поскольку клетки становятся устойчивыми к действию инсулина – т. е. их инсулиновые рецепторы почему-то вдруг становятся менее восприимчивыми и эффективными. В ответ материнский организм начинает производить все больше и больше инсулина, чтобы попытаться стабилизировать уровень сахара в крови. Это явление озадачило Хейга. Поскольку резистентность к инсулину и производство инсулина в здоровом организме уравновешивают друг друга, гораздо более экономичным способом обеспечить такое равновесие было бы снизить инсулиновую резистентность и выработку инсулина. Но эта точка зрения не принимает в расчет такую важную заинтересованную сторону, как плацента. Если ей не противодействовать, она всегда будет стремиться забрать из материнской крови больше глюкозы, чем в интересах матери ее дать. Таким образом, при помощи повышенного производства инсулина мать пытается ограничить уровень глюкозы в своей крови.

После каждого приема пищи, говорит Хейг, между матерью и плодом происходит «драка» за долю глюкозы, которую получит каждый из них. Чем больше времени требуется матери на то, чтобы абсорбировать глюкозу из крови, тем больше глюкозы достается плоду. Логично предположить, что цель плода – помешать попыткам матери уменьшить достающуюся ему долю глюкозы через повышенную выработку инсулина. И действительно, тот использует хитрую макиавеллиевскую стратегию, позволяющую снизить эффективность инсулина. Плацента синтезирует такое вещество, как человеческий плацентарный лактоген, который взаимодействует с инсулиновыми рецепторами в клетках материнского организма, нарушает связывание инсулина и, таким образом, обеспечивает повышение уровня сахара в крови. Помимо этого, он стимулирует синтез ряда провоспалительных цитокинов, которые также препятствуют действию инсулина и способствуют развитию инсулинорезистентности и гипергликемии. В качестве контрмеры материнский организм наращивает производство инсулина, и в тех случаях, когда ему не удается успешно противостоять плаценте, развивается гестационный диабет.

Сколько времени должна длиться нормальная беременность и почему она, в конце концов, завершается? Что именно запускает процесс родов? Беременность у людей длится в среднем около сорока недель, хотя преждевременные роды могут происходить и на более ранних сроках. До появления современной акушерской практики дети могли рождаться на сорок второй и даже сорок третьей неделе, хотя повышенные потребности таких неторопливых младенцев, как правило, обрекали их матерей на тяжелую преэклампсию. В 1995 году Роджер Смит и его коллеги из австралийского Госпиталя Джона Хантера предположили существование особых «плацентарных часов», которые включаются на раннем этапе беременности и определяют ее продолжительность и время родов. Работа этих часов основана на действии гормона, называемого кортикотропин-рилизинг-гормон, который продуцируется в плаценте и выпускается в материнскую кровеносную систему начиная примерно с двадцатой недели беременности. В последнем триместре беременности его уровень в крови экспоненциально растет.

Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) поступает в организм матери на протяжении всей беременности, однако продуцируемый ее печенью специальный связывающий белок немедленно его инактивирует. Таким образом, несмотря на повышение концентрации циркулирующего КРГ, он находится в неактивной форме. Но примерно за три недели до родов плацента резко увеличивает выработку этого гормона, так что тот не успевает связываться белком, в результате чего уровень активного КРГ в материнской крови резко возрастает. Когда австралийские ученые измерили концентрацию КРГ в плазме крови беременных женщин, они обнаружили, что те женщины, которые впоследствии родили преждевременно, в среднем на тридцать четвертой неделе, имели гораздо более высокие уровни циркулирующего КРГ, чем женщины, родившие в нормальный срок, на сороковой неделе. И наоборот, женщины, родившие позже нормального срока, в среднем на сорок второй неделе, имели значительно более низкие уровни КРГ. Таким образом, плацентарные часы функционируют посредством регулирования выработки КРГ. Исследователи пришли к выводу, что уровень КРГ является надежным индикатором продолжительности беременности, а его резкое повышение служит ранним сигналом, предупреждающим о возможности преждевременных родов.

Смит и его коллеги также предложили, что именно высокий уровень активного КРГ в конце беременности запускает механизм родов, поскольку в плодных оболочках имеются рецепторы КРГ, а этот гормон стимулирует выработку простагландинов и окситоцина, которые вызывают мышечные сокращения матки, выталкивающие ребенка наружу. Это может быть каким-то образом синхронизировано с развитием ребенка, поскольку КРГ также стимулирует у плода выработку гормонов надпочечников, участвующих в созревании органов. Таким образом, предложенная австралийскими исследователями модель предполагает, что мать и ребенок эффективно «согласуют» друг с другом время родов.