В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера - Джозеф Джебелли

Так или иначе, все указывало на то, что появление бляшек и клубков и хаос, который они сеют внутри нейронов, вызывают патологическую гиперактивность у микроглиальных клеток. И тогда эти клетки превращаются в сущих диверсантов и запускают смертоносный замкнутый круг токсического воспаления, берут мозг в осаду, и болезнь раскручивается по спирали. Если все дело в этом, ученым требовалось ответить на следующий вопрос: не поможет ли при болезни Альцгеймера отключение иммунной системы?

Разумеется, оба сценария были чисто теоретическими и грешили упрощенчеством. Микроглиальные клетки могут приносить мозгу и пользу, и вред. Ответ зависел от нескольких неизвестных, в том числе от того, в каком состоянии были микроглиальные клетки в момент начала болезни, сколько времени они пробыли в активированном состоянии, какова роль генетики и внешних воздействий. Однако, к несчастью, все это наталкивало на мысль, что дело обстоит еще хуже. Такую точку зрения подтверждают и два других типа деменции.

Первая – нейроСПИД. В 1983 году, через год после того, как Центр по контролю и профилактике заболеваний США ввел термин «синдром приобретенного иммунодефицита» для описания инфекции условно-патогенными организмами у молодых гомосексуальных мужчин, было отмечено, что у некоторых больных СПИДом возникают и неврологические расстройства, похожие на симптомы болезни Альцгеймера. У больных резко ухудшается память, снижается концентрация внимания, утрачиваются речевые навыки, в конце концов они теряют способность контролировать физиологические отправления, оказываются прикованными к кровати и через три-шесть месяцев, как правило, умирают. Зачастую это первые проявления ВИЧ, а иногда и единственные. К 1987 году ученые ввели в обращение термин «комплексная СПИД-деменция», чтобы подчеркнуть влияние вируса на когнитивные способности, однако сейчас это состояние принято называть просто «нейроСПИД». Хотя разработанные в 1990-е методы терапии антиретровирусными препаратами, видимо, смягчают симптомы нейроСПИДа у некоторых больных, оставалось неясным, какое именно сочетание препаратов лучше всего служит этой цели. По нынешним оценкам, подобная деменция развивается у 10–25 % всех ВИЧ-инфицированных больных5.

Однако с чисто научной точки зрения нейроСПИД дает возможность изучить, какие именно изменения в мозге приводят к необратимым симптомам болезни Альцгеймера. НейроСПИД – заболевание, у которого известна первичная причина, вирус, и это дает ученым прекрасную стартовую площадку, поскольку вирусы вещественны, они существуют в пространстве и времени и в пределах хорошо известных параметров. Ученые принялись это исследовать и вскоре выяснили, что когда ВИЧ попадает в мозг, то первым делом инфицирует именно микроглиальные клетки, а нейроны затрагивает лишь на гораздо более поздней стадии. Это наталкивает на мысль, что за симптомы деменции отвечают именно микроглиальные клетки, а не нейроны.

Вторая разновидность деменции, позволяющая делать выводы относительно болезни Альцгеймера, – это болезнь Насу – Хакола, названная в честь японского патолога и финского врача, которые первыми описали ее в начале семидесятых. Это заболевание по сей день остается загадкой. Первый симптом – тяжелые переломы костей стоп, кистей рук и коленей, обычно во время полового созревания. Не помогает даже трансплантация костей. А дальше начинается самое странное: у юного больного начинается медленно прогрессирующая деменция, в том числе потеря памяти, изменения личности, безразличное, апатическое отношение к близким, затруднения речи, дезориентация. Все это поразительно напоминает болезнь Альцгеймера. К середине восьмидесятых ученые отметили, что чаще всего эта болезнь наблюдается либо у японцев, либо у финнов, что говорило о генетической природе недуга. А к началу двухтысячных генетики нашли в ДНК две мутации, отвечающие за болезнь Насу – Хакола: это гены DAP12 и TREM2. Оба они, как вы уже догадались, кодируют рецепторы микроглиальных клеток.

Микроглиальные клетки внезапно вышли на передний план. Были придуманы эксперименты, позволяющие выяснить, каковы их нормальные функции и как на них влияют мутации. Сравнивались микроглиальные клетки при болезни Насу – Хакола и болезни Альцгеймера. Обсуждались терапевтические стратегии, позволяющие обуздать излишнее рвение этих клеток. Ученые до сих пор не были уверены, кто они, микроглиальные клетки, – союзники или диверсанты, – и многие называли их Джекилом и Хайдом головного мозга, что наталкивало на неприятные мысли.

Поэтому, когда Дейл Шенк из новой сан-францисской компании Athena Neurosciences предложил подхлестнуть микроглии в рамках иммунотерапии болезни Альцгеймера, это был, мягко говоря, смелый шаг.

– У меня появилась простая мысль, – рассказал мне Шенк под звон чайных ложечек и тихие разговоры за соседними столиками. Встречи ученых редко происходят среди мраморных колонн и золоченых канделябров, но мне удалось перехватить Шенка на биотехнологической конференции в роскошном нью-йоркском отеле «Уолдорф-Астория». «Простая мысль» ученого состояла в новаторском подходе, который, по словам его коллег, никогда не приходил им в голову. Шенк предложил разработать вакцину от болезни Альцгеймера.

Как правило, слово «вакцина» ассоциируется у нас с вирусами и бактериями. Вспышки птичьего гриппа, лихорадки Эбола, а теперь и лихорадки Зика привели к гонке за вакцинами, о которой много говорили в прессе. Однако с чисто биологической точки зрения вакцина – любое вещество, стимулирующее в организме выработку иммунитета. Это могут быть мертвые или ослабленные вредоносные вирусы или бактерии, как в вакцине против полиомиелита Джонаса Солка или вакцине против ветряной оспы компании GlaxoSmithKline, а могут быть антитела – белки клеток крови, маркирующие патогенные организмы или вещества для их дальнейшего уничтожения.

Вакцина Шенка от болезни Альцгеймера получила название AN-1792 и состоит из синтетического бета-амилоида. Шенк хотел обмануть мозг, заставить его считать бляшки инородными телами, захватчиками, и тем самым запустить мощный иммунный ответ.

– Я подумал: если мы вакцинируем мышей бета-амилоидом, – говорил Шенк, поправляя очки, – они выработают антитела против бета-амилоида, и эти антитела будут циркулировать у них в крови, верно? И небольшое количество антител попадет в мозг. Со временем они начнут разрушать бета-амилоид и растворять бляшки.

Дейлу Шенку 58 лет. Он вырос в Калифорнии, в Пасадене, в семье начальника пожарной бригады и журналистки-колумнистки, и пошел в науку просто потому, что «решил, что это хорошая мысль». После защиты диссертации он поступил на работу в компанию California Biotech и исследовал ишемическую болезнь сердца. Но вот в один прекрасный день в середине 1990-х, когда Шенк понял, что устал заниматься сердцем и ему откровенно скучно, он поговорил с коллегой, который работал над амилоидной гипотезой Джона Харди.

Шенк вспоминает, как спросил коллегу:

– Так что же делает этот бета-амилоид?

– Ох, не знаю, – развел руками коллега.

– Как это не знаете? – удивился Шенк.

– Никто не знает, что он делает, просто считается, что, возможно, в нем причина болезни Альцгеймера.