Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний - Мойзес Веласкес-Манофф

Рассмотрение микробиоты сквозь эту экологическую призму позволило найти ряд легких способов вмешательства — посредством не пробиотиков, а пребиотиков, пищи для нативных микробов, которые делают человека более здоровым. «Мне необходимо заботиться о своей микробиоте, — говорит Лес Детлефсен из Стэнфордского университета. — Поэтому я должен обеспечить ее большим количеством клетчатки, а также пищи, богатой растительными волокнами (часть этой пищи должна быть сырой), и стараться избегать белой муки и злаков».

Остается еще один, последний фактор, определяющий ваше микробное сообщество: гены.

Как и почему микробиота, которая во всем остальном кажется вполне благополучной, становится причиной воспалительных заболеваний кишечника? Венди Гарретт из Гарвардской школы общественного здоровья для ответа на этот вопрос нарушила работу иммунной системы мышей посредством отключения гена T-bet — основного канала коммуникации между микробом и хозяином[420]. После разрыва этой линии связи модифицированные мыши полностью потеряли способность толерантно относиться к обитающим в них микробам. На колонизацию бактериями они реагировали полномасштабным воспалением, и у них быстро развивался колит.

У потомков мутировавших мышей также был колит, что не стало большой неожиданностью. В конце концов, у них был такой же генетический дефект. Однако более поразительно то, что колит появился также у нормальных мышей, содержавшихся вместе с мышами, склонными к развитию колита. Хотя у нормальных мышей не было генетического дефекта, контактов с «воспаленной» микробиотой оказалось достаточно для того, чтобы в их кишечнике появилось воспаление. Остановить колит было достаточно просто. Когда Гарретт пересадила регуляторные Т-клетки, воспаление прекратилось. Введение бифидобактерий также позволило остановить воспаление.

Эксперименты Гарретт привлекли особое внимание к одному из самых странных, во многих отношениях противоречащих здравому смыслу выводов, сделанных в ходе исследований микробиоты. Гены хозяина «выбирают» микробиоту, но микробиота также может изменить способы экспрессии генов хозяина. Взаимодействие между хозяином и микробиотой представляет собой двусторонний цикл обратной связи.

Другие эксперименты также продемонстрировали эту динамику. В ходе одного из таких экспериментов ученые отключили у мышей сенсор врожденной иммунной системы, а именно толл-подобный рецептор 5, или TLR5[421]. Этот рецептор обнаруживает жгутики, которые бактерии используют для передвижения. У мышей с отключенным сенсором TLR5 изменился состав микробиоты, а видоизмененное микробное сообщество вынуждало их переедать. Мыши стали тучными, у них сформировалось слабовыраженное системное воспаление и возник метаболический синдром. Когда ученые пересадили микробиоту мутировавших тучных мышей обычным мышам (с прекрасно функционирующими генами TLR5), у реципиентов также нарушился обмен веществ.

В этом случае дефект иммунной системы также сформировал микробное сообщество, что вызвало развитие заболевания, а после пересадки «пораженное болезнью» микробное сообщество вызвало такой же синдром у животных, у которых не было первичного генетического дефекта. Следовательно, микробные сообщества могут вызывать у хозяина болезни, но гены также могут внести свой вклад, заручившись поддержкой отклонившегося от нормы микробного сообщества.

Все эти исследования подняли ряд интересных вопросов относительно цепочки событий, которые приводят к развитию аутоиммунных заболеваний. Какой вклад вносит в это наш генотип? Каким образом варианты генов повышают вероятность развития заболеваний: непосредственно меняя иммунную систему или делая нечто напоминающее эксперимент Гарретт — обеспечивая формирование нарушенной, воспалительной микробиоты?

Ответ на этот вопрос попытался найти Дэниел Фрэнк — ученый, который обратил внимание на характерное отсутствие бактерий-миротворцев у людей, страдающих воспалительными заболеваниями кишечника[422]. Генетики установили, что варианты гена NOD2, кодирующего микробный сенсор, вызывают предрасположенность к воспалительным заболеваниям кишечника. Фрэнк обнаружил, что люди с этими вариантами гена являются носителями существенно измененного сообщества микробов независимо от того, есть ли у них явные признаки этих заболеваний или нет.

Иоланда Санс обнаружила нечто подобное у людей, страдающих целиакией[423]. Младенцы с вариантами генов, связанных с целиакией, были носителями измененной микробиоты, причем эти изменения были очевидными задолго до того, как начинала проявляться сама болезнь. Если представить себе микробное сообщество как сад, то эти генотипы чаще всего возделывают неупорядоченный, зараженный паразитами, заросший сорняками участок. Изменения, произошедшие в наших микробных сенсорах, приблизили нас к воспалительным заболеваниям посредством взращивания воспалительной микрофлоры.

Вместе с тем, хотя гены могут делать выбор в пользу определенных микробов, способы экспрессии генов однозначно поддаются модификации, в частности под воздействием контактов с микробами. Как мы видели в главе 7, эпигенетическая модификация может зависеть от состояния иммунной системы матери в период развития плода, а также от микробов, с которыми она контактировала в период беременности. Это приводит нас к одному из самых запутанных аспектов взаимодействия между хозяином и микробами: если это не однонаправленная цепочка причинно-следственных связей, каким образом обеспечивается устойчивость этой взаимосвязи?

Наука об экосистемах дает следующее определение ключевых видов: члены сообщества, которые оказывают на экосистему огромное влияние, в значительной мере определяющее особенности этой экосистемы. Например, на равнинах Африки слоны формируют пастбища, затаптывая разросшийся кустарник, что обеспечивает подножный корм всем травоядным. В Северной Америке бобровые плотины создают прибрежные болота и регулируют водный поток, оказывая тем самым мощное влияние на экосистему: от обеспечения кормом лосей, которые любят заболоченную местность, до поддержания необходимого уровня воды в озерах с форелью во время засухи.