30 Нобелевских премий: Открытия, изменившие медицину - Лев Иноземцев

Что происходит при нарушенном уровне холестерина?

Дефицит холестерина — редкое заболевание, при котором происходят серьезные повреждения организма, особенно нервной системы. Гораздо более распространенная аномалия в метаболизме холестерина связана с его высоким содержанием. Избыточный холестерин накапливается в стенках артерий, образуя бляшки, которые могут закупорить артерии, вызвать сердечный приступ или инсульт. Накопление холестерина в стенках артериальных сосудов — медленный процесс, он может длиться десятилетия. Среди факторов, которые способствуют этому процессу, — высокое кровяное давление, недостаточная физическая активность, курение, длительный стресс и генетические особенности.

Изучая механизм семейной гиперхолестеринемии (СГ), Браун и Голдстайн обнаружили новый и неожиданный способ регуляции метаболизма холестерина. Они рассуждали следующим образом. Обычно клетки обладают высокой способностью синтезировать свой собственный холестерин. При низкой концентрации в крови холестерина низкой плотности («плохого» ЛПНП) клетки увеличивают количество ЛПНП-рецепторов на своей поверхности. Таким образом, концентрация ЛПНП в крови уменьшается. Чем больше ЛПНП циркулирует в кровообращении, тем он доступнее для клеток. Нобелевские лауреаты внедрили совершенно новые принципы лечения СГ, основанные на обнаружении ЛПНП-рецепторов. У лиц с мягкой гетерозиготной формой СГ они с помощью препаратов увеличивали количество ЛПНП-рецепторов. Это снижало уровень холестерина в крови. Однако при более тяжелой гомозиготной форме СГ, когда функциональные ЛПНП-рецепторы полностью отсутствуют, лекарство не помогало. Был проанализирован случай с трансплантацией печени у тяжелобольной шестилетней девочки с СГ. Поскольку она перенесла несколько сердечных приступов, ей были пересажены одновременно донорские печень и сердце. Через полгода после операции уровень холестерина в ее крови составил 3 г на литр — вместо 12 г на литр перед трансплантацией печени.

Открытия, сделанные Брауном и Голдстайном, резко расширили не только понимание метаболизма холестерина, но и медицинские возможности для профилактики и лечения атеросклероза и сердечных приступов. А людям, собирающимся сесть на строгую диету, они дали надежду на то, что сохранить сосуды можно и без мучительного самоограничения в еде.

Сердечно-сосудистые катастрофы — основная причина смерти в большинстве развитых стран, по этой причине люди умирают даже чаще, чем от онкологических заболеваний. Болезнь вызвана наследственными, экологическими и некоторыми другими факторами, которые вызывают снижение количества ЛПНП-рецепторов клеток. Это увеличивает уровень ЛПНП в крови и, следовательно, риск развития атеросклероза. Революционные результаты исследований Брауна и Голдстайна дали нам препараты, которые увеличивают количество ЛПНП-рецепторов, при этом к питанию больного предъявляется гораздо меньше ограничений. Так что скоро из-за плохого анализа на холестерин не придется отказываться от бутерброда с маслом и хорошего шашлыка.

В последние десятилетия Нобелевскую премию по физиологии и медицине редко присуждают одному исследователю, обычно ее получают коллективы увлеченных ученых. Однако фундаментальные открытия-озарения (а они обычно строятся на основе предыдущих исследований, а также опыта и прозорливости) по-прежнему совершают одиночки.

Более 130 лет назад из уст российского ученого впервые прозвучал выведенный им термин «фагоцитоз». За исследование связи фагоцитоза с иммунитетом Илья Ильич Мечников получил Нобелевскую премию. В середине 1950-х годов другой нобелевский лауреат, бельгийский биохимик Кристиан де Дюв, ввел термин «аутофагия» (от греческих слов αὐτός «сам» и φαγεῖν «есть» — самопоедание). Термин потребовался де Дюву для описания процесса, который он с коллегами обнаружил с помощью электронного микроскопа, а именно — доставку в определенные клеточные отделы различных фрагментов, находящихся как внутри клетки, так и вне ее. Концепция «самопоедания» появилась, когда исследователи впервые заметили, что клетка может уничтожить собственное содержимое, заключив его во фрагмент мембраны и образовав мешковидные пузырьки, которые далее транспортируются для утилизации в клеточную органеллу, — ее ученые назвали лизосомой.

Трудности в изучении аутофагоцитоза заключались в отсутствии экспериментальной модели, на которой можно было бы с помощью увеличительных приборов наблюдать это явление, а также в идентификации генов, отвечавших за этот процесс. В начале 1990-х годов Ёсинори Осуми из Японии провел серию блестящих экспериментов на дрожжевых культурах и показал, что в наших клетках осуществляются аналогичные механизмы. Также он идентифицировал гены, ответственные за этот процесс, и таким образом нашел решение сразу обеих задач. В 2016 году Осуми получил Нобелевскую премию «за открытие механизмов аутофагии».

Одна из важных функций любой живой системы — переваривание и утилизация собственных отходов. В первой половине XX века было известно, что в живой клетке пищеварительную функцию выполняют лизосомы, содержащие ферменты, которые переваривают белки, углеводы и липиды. Новые наблюдения в 1960-х годах показали, что в лизосомах иногда можно найти большое количество внутриклеточного содержимого и даже целые клеточные органеллы. Дальнейший биохимический и микроскопический анализ выявили новый тип органелл, доставляющих клеточные грузы в лизосому для утилизации. Кристиан де Дюв назвал их аутофагосомами. Как же клетка избавляется от крупных белковых комплексов и изношенных органелл?

Ёсинори Осуми проводил исследования в самых разных областях, но, когда создал в 1988 году собственную лабораторию, сосредоточился на деградации (процесс, обратный синтезу) белка в вакуоле дрожжей — органелле, которая соответствует лизосоме в клетках человека. Осуми столкнулся с серьезной проблемой: дрожжевые клетки малы, а их внутренние структуры трудно различить под микроскопом. Ученый даже не был уверен, происходит ли в них аутофагия. Осуми предположил, что если нарушить процесс деградации в вакуоли, пока там идет активный процесс переваривания, то аутофагосомы должны накопиться в ней и стать видимыми под микроскопом. Поэтому он культивировал мутировавшие дрожжи, не имевшие ферментов для деградации. Культивируя их на бедных питательных средах, Осуми одновременно стимулировал аутофагию. Результаты были поразительными! В течение нескольких часов вакуоли наполнились небольшими пузырьками, которые еще не деградировали. Эти пузырьки были аутофагосомами, а эксперимент Осуми доказал, что аутофагия происходит в клетках дрожжей. В процессе своего формирования аутофагосома поглощает клеточные отходы — поврежденные протеины и остатки органелл. В итоге она сливается с лизосомой, и ее содержимое, благодаря лизирующим ферментам, распадается до аминокислот. Этот процесс обеспечивает клетки питательными веществами и строительным материалом для обновления.