Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Чтобы найти защиту от болезни Альцгеймера, утверждает Танзи, следует научиться удерживать клетки микроглии в нормальном состоянии, когда они менее воинственны и более эффективны в удалении амилоида из мозга. И, как показало нам открытие генов CD33 и TREM2, станете вы жертвами болезни Альцгеймера или нет в конечном счете может зависеть от того, какие варианты генов врожденного иммунитета вы имеете. Даже с изобилующим клубками и бляшками головным мозгом, если он остается в спокойном состоянии, вы не соскользнете в пропасть деменции. Но если иммунная система вашего мозга реагирует чересчур остро, этой печальной участи вам не избежать.

Недавно эволюционная история болезни Альцгеймера приняла неожиданный оборот. Оказалось, что бета-амилоид является не просто аномальным побочным продуктом ферментативного расщепления белка-предшественника амилоида, а активным агентом врожденной иммунной системы головного мозга. Танзи вспоминает, как несколько лет назад сидел в своем кабинете и размышлял над растущим списком генов врожденного иммунитета, которые оказываются причастными к болезни Альцгеймера. Это было в пятницу вечером – «пивной вечер» в Гарвардской лаборатории, поэтому он отправился в соседнюю комнату, чтобы поговорить со своим младшим коллегой Робом Мойром, которого и нашел с банкой холодного «Коронас» в руке. «Я сказал: "Очень странно, что все эти гены врожденного иммунитета выскакивают просто так, один за другим". Он сказал: "Да? Ну, давай это проверим"». Мойр изучал группу древних молекул, эффективных против бактерий, некоторых вирусов, грибов и простейших микроорганизмов. Все вместе они называются антимикробными белками и существуют во всем животном мире. Люди обладают только одним из них, LL-37, и, когда Танзи и Мойр сравнили этот белок с бета-амилоидом, перечень сходств между ними занял четыре страницы в Excel. Как и амилоид, белок LL-37 может образовывать мелкие сгустки молекул, называемые олигомерами, и нерастворимые полимерные волокна.

Но если белок LL-37 обладает мощным антимикробным действием, задали вопрос исследователи, не может ли обладать им и бета-амилоид? Стефани Соша и Мойр протестировали бета-амилоид против целого ряда распространенных патогенов, включая грибок Candida albicans, поражающий ротовую полость, ногти и половые органы; бактериальные патогены E. coli, Listeria и Enterococcus и несколько видов стрептококков, в том числе пневмококк (S. pneumoniae), являющийся основным возбудителем бактериального менингита. Бета-амилоид оказался эффективным против всех этих патогенов, причем в некоторых случаях был еще более смертоносным, чем белок LL-37. Они опубликовали отчет об исследовании в 2010 году в журнале PLoS1, что вызвало всплеск интереса в научном сообществе, но, поскольку за этим не последовало дальнейших работ, тема в значительной степени была забыта. Но Мойр упорно продолжает исследования в этом направлении, хотя пока и не опубликовал результаты своего труда. «Роб очень осторожен и всегда медлит с публикациями, – говорит Танзи. – Одна из моих обязанностей как его шефа – время от времени пинать его под зад и говорить: „Эй, парень, пора писать статью!“ На настоящий момент у нас накоплено материала на три научных статьи, и я хочу, чтобы он наконец-то подготовил его для публикации».

В своем первом эксперименте Роб использовал клетки нейроглиомы человека в клеточной культуре. Часть из них была генетически модифицирована для увеличения экспрессии бета-амилоидных генов; другие клетки были нормальными. Когда он инфицировал клеточную культуру дрожжевым грибком, продуцирующие амилоид клетки оказались полностью защищены от инфекции. При помощи сканирующего электронного микроскопа он обнаружил, что амилоид образовал фибриллярные шарики – Мойр назвал их наносетями – и поймал в них дрожжевые клетки. Затем он вступил во взаимодействие с активными металлами, такими как медь, и выпустил облако токсичных свободных радикалов, которые атаковали дрожжевые клетки, пробивая отверстия в их мембранах и разрушая их.

В качестве следующей модели Мойр использовал червя-нематоду Caenorhabditis elegans, которого также подверг действию дрожжевого грибка. «Под электронным микроскопом мы увидели жестокую сцену, – говорит Танци. – Дрожжи проникли в нематоду и потом, как в фильме «Чужой», начали вылезать из ее кишок, так что, в конце концов, убили ее изнутри». Но генно-модифицированные черви, которые продуцировали амилоид, успешно справились с инфекцией.

Наконец, исследователи взяли штамм генно-модифицированных мышей с такими же мутациями гена APP и гена пресенилина, которые присутствуют при семейной форме болезни Альцгеймера, как известно, связанной с избыточным накоплением амилоида. Они ввели в гиппокамп мышей бактерии сальмонеллы. Нормальные мыши, не имевшие этих мутаций, умерли в течение нескольких дней, тогда как мыши «с Альцгеймером» прожили в два раза дольше. Это позволяет сделать вывод о том, что эволюция использовала бета-амилоид как очень мощный антимикробный агент в головном мозге человека, однако обратной стороной этой медали является то, что в силу высокотоксичного характера бета-амилоида, способного образовывать сетеподобные сгустки для захвата чужеродных микроорганизмов и уничтожать их при помощи свободных радикалов, она также создала механизм с потенциально разрушительными побочными эффектами. Если в этом защитном механизме происходит какой-то сбой, ничто не может помешать токсичному амилоиду направить свою агрессию против нейронов.

Я надеюсь, что вы уже сложили два и два и теперь хотите спросить: «Но зачем эволюция создала такую систему мощной антимикробной защиты, да еще и обладающую потенциально губительным действием и для нейронов, и для самого человека, если головной мозг – это стерильный орган, надежно защищенный от инфекций непроницаемым гематоэнцефалическим барьером?» Чуть позже вы получите ответ на этот вопрос, но сначала давайте посмотрим на еще один механизм в человеческом головном мозге, который также обладает нежелательными побочными эффектами и может заложить основу для развития болезни Альцгеймера.

В пренатальном периоде и на протяжении всего детского возраста наш головной мозг интенсивно растет и заполняется быстро увеличивающимся количеством нейронов, которые образуют между собой синаптические связи и формируют сложные нейронные сети. Этот интенсивный процесс приводит к избыточности нейронов и связей между ними. В подростковом возрасте эта избыточность избирательно устраняется в пользу формирования точных и эффективных нейронных контуров – при этом недостаточно эффективные синапсы уничтожаются. Существуют доказательства того, что такая нейронная пластичность сохраняется и в зрелом возрасте и подчиняется принципу «что не используется, то теряется», согласно которому недостаточно используемые или относительно неактивные нейронные сети разрушаются, а активно используемые, наоборот, укрепляются. Функцию уничтожения ненужных синаптических связей эволюция возложила на систему врожденного иммунитета головного мозга.

Как известно, система белков комплемента помогает очищать организм от остатков погибших клеток и вторгшихся патогенов. В частности, эти белки маркируют собой болезнетворные микроорганизмы, чтобы те могли быть распознаны и уничтожены макрофагами. Вопреки ранее бытовавшему мнению, оказалось, что система комплемента точно так же активна и в головном мозге. При этом она не только задействована в иммунных процессах, но и принимает активное участие в производстве новых нейронов из клеток-предшественников в период развития или в случае травмы, в миграции нейронов к нужному месту в головном мозге и в ликвидации ненужных синапсов. В процессе ремоделирования мозга белки комплемента аккумулируются вокруг предназначенных для уничтожения синапсов, что привлекает к ним микроглиальные клетки, а затем и астроциты, которые поглощают и уничтожают их. В первую очередь синапсы маркируются белком комплемента C1q, который взаимодействует с белками на их поверхности и образует белок C3. Этот белок распознается рецепторами белка С3, имеющимися у клеток микроглии, и те бросаются атаковать помеченные мишени.