Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний - Мойзес Веласкес-Манофф

Выдающийся микробиолог Луи Пастер, который среди прочего разработал первую вакцину от бешенства и сибирской язвы, однажды описал эксперимент, который хотел бы провести. Он предлагал вырастить какое-либо животное на «чистых пищевых продуктах, из которых искусственным образом извлечены привычные микроорганизмы». Пастер считал, что эти микроорганизмы абсолютно необходимы для поддержания жизни животных. По его мнению, эксперимент такого рода доказал бы эту зависимость.

Начиная с середины ХХ столетия, после сотни лет поистине удивительных успехов в области медицины — триумф микробной теории, появление антибиотиков и разработка вакцины от полиомиелита, — ученые наконец-то проанализировали идею Пастера. Они взяли мышей, родившихся посредством кесарева сечения, кормили их стерильной пищей и выращивали в шарах, очищенных от микробов[361]. В итоге исследователи обнаружили, что Пастер ошибался: животные смогли выжить без микробов.

Однако вид они имели очень странный[362]. Помимо того что им нужны были пищевые добавки с витаминами В и К (питательные вещества, обычно синтезируемые резидентными бактериями), у них изменилась физиология. Один участок кишечника (слепая кишка) стал аномально большим, хотя общая площадь поверхности кишечника сократилась на треть. Эти мыши вырабатывали избыточное количество слизи, но содержимое их кишечника продвигалось со скоростью улитки.

Еще более странным было то, что удаленные от кишечника органы казались несформировавшимися. Сердце, легкие и печень мышей как будто усохли. В то же время этим стерильным животным для выживания необходимо было на треть больше калорий, чем обычным мышам. Последнее наблюдение позволило ученым количественно определить хотя бы один аспект микробиоты: ее вклад в энергоснабжение организма. Хотя резидентные микробы берут свою долю поступающих в организм питательных веществ, совокупный эффект от их присутствия сводится не к истощению ресурсов, а к усилению способности хозяина извлекать из пищи энергию. (У таких всеядных животных, как люди и свиньи, вклад микробиоты немного меньше: резидентные микробы обеспечивают только 10% калорий.)

Как выяснилось, Пастер предлагал провести еще один эксперимент: возвращать микробы по одному до тех пор, пока животное снова не начнет жить полноценной жизнью. В начале нового тысячелетия постдокторант Гарвардской медицинской школы Саркис Мазманян организовал такое исследование. Он намеревался восстановить микробиоту с нуля, но так и не продвинулся дальше первого микроорганизма — бактерии Bacteroides fragilis.

Помимо других отклонений, у стерильных мышей были обнаружены признаки серьезного иммунодефицита. При обычных обстоятельствах белые кровяные клетки перемещаются по всему организму вместе с потоком крови и собираются в лимфатических узлах, своего рода промежуточных пунктах отдыха. Однако у очищенных от микробов мышей почти не было лимфоидной ткани, а лимфоузлов было меньше или они вообще отсутствовали. Атакующие клетки этих мышей оставались в состоянии задержки развития. А в контексте наших целей важнее всего то, что у них было меньше регуляторных Т-клеток.

Мазманян обнаружил, что введение B. fragilis в эту созданную человеком аномалию сразу же устраняет все эти дефекты[363]. Количество регуляторных Т-клеток увеличилось; лимфоидная ткань начала развиваться; иммунная система активизировалась. Кроме того, B. fragilis удалось изменить исход некоторых болезней. Еще одна бактерия, Helicobacter hepaticus, была обычным членом микробиоты диких мышей, но могла вызвать заболевания у лабораторных грызунов. От чего это зависело? Мазманян обнаружил, что если бактерия B. fragilis поступает в организм мышей первой, тогда H. hepaticus вызывает хроническое воспаление и колит.

«Это поднимает вопрос о том, что иммунная система млекопитающих, которая на первый взгляд предназначена для контроля над микроорганизмами, на самом деле сама находится под контролем микроорганизмов», — писал Мазманян (который к тому времени руководил собственной лабораторией в Калифорнийском технологическом институте) в статье, опубликованной в 2009 году в журнале Nature Reviews Immunology[364]. Иными словами, наша иммунная система, по всей вероятности, возложила определенные функции на определенных комменсалов.

На другом конце страны ученые Нью-Йоркского университета случайно обнаружили еще один микроб, играющий другую, но в равной мере важную роль. Дэн Литтмен и Ивайло Иванов купили мышей у трех разных поставщиков[365]. Все мыши были генетически идентичными, а значит, у них должны были быть идентичные иммунные системы. Однако хотя мыши от двух поставщиков действительно были неразличимыми, мыши, полученные от третьего поставщика, отличались от всех остальных. У них не было провоспалительных Т-клеток (обозначаемых как Th17), которые играют важную роль в защите от условно-патогенных микроорганизмов.

Различия в иммунном репертуаре искажали результаты всех экспериментов. Это огорчало ученых, однако появился более интересный вопрос: что лежит в основе этих различий? У мышей одинаковые гены, так почему у них разные иммунные системы?

Исследователи обнаружили, что нехватка клеток Th17 объясняется отсутствием единственного микроба. У мышей с дефицитом Th17 не было сегментированных филаментных (нитчатых) бактерий — длинных нитевидных жгутов, которые прикрепляются одним концом к стенке кишечника. Пересадка микробиоты от других лабораторных мышей дефектным мышам сразу же привела к резкому увеличению количества клеток Th17. Содержание этих мышей вместе с остальными мышами также повлекло за собой аналогичный эффект.

В то время как на бактерии B. fragilis Мазманяна, по всей вероятности, была возложена задача усиления регуляторной ветви иммунной системы, сегментированные нитчатые бактерии способствовали увеличению количества атакующих клеток. В контексте аутоиммунных заболеваний избыток клеток, усиливающих воспаление, может показаться проблемой. Однако в реальном мире, в котором существует множество условно-патогенных микроорганизмов, неизменно стремящихся воровать и грабить, воспалительный потенциал — это необходимость.