Вопрос жизни. Энергия, эволюция и происхождение сложности - Лейн Николас

Порог, при достижении которого утечка свободных радикалов влечет клеточную смерть (апоптоз), должен различаться у разных видов в зависимости от аэробной эффективности. Организмы с высокой потребностью в кислороде должны иметь очень хорошо сочетающиеся митохондриальный и ядерный геномы. Низкое соответствие выражается в высокой скорости утечки свободных радикалов из дисфункциональной дыхательной цепи (рис. 32). Если требуется очень хорошая совместимость, то клетки должны быть чувствительнее к утечке свободных радикалов. Даже слабые сигналы утечки, указывающие на недостаточную сочетаемость, включают механизм клеточной смерти (низкий порог). Напротив, если потребность в кислороде невысока, то нет смысла убивать клетки. Такие организмы будут выдерживать более высокие уровни утечки свободных радикалов без запуска апоптоза (высокий порог). Прогнозы для низкого и высокого порогов смерти – по сторонам картинки. У голубей предположительно низкий порог, а у крыс – наоборот. Эти два вида имеют одинаковые размеры тела и базальную скорость метаболизма, но у голубей скорость утечки свободных радикалов гораздо ниже. Неизвестно, насколько эти предположения отражают реальность, но тот факт, что крысы живут три-четыре года, а голуби – до 30 лет, впечатляет.

Я выбрал название – “гипотетический порог смерти”. Но действительно ли он существует? Если да, вправду ли он настолько важен? Подумайте о нас, людях. В 40 % случаев беременность прерывается на ранних стадиях в результате скрытого выкидыша. “Ранние” в данном случае означает по-настоящему ранние – в первые несколько недель, до появления признаков беременности. Женщина не может быть уверена, что не была беременной. Скрытый – значит прошедший незамеченным, не подтвержденный клинически. Мы не знаем, почему это происходит. Ни один из обычно предполагаемых факторов не служит причиной таких выкидышей – например нарушение расхождения хромосом, в результате которого получается “трисомия” или нечто подобное. А может, у проблемы биоэнергетическая природа? Трудно сказать, как все обстоит на самом деле, но в дивном новом мире, где можно в короткий срок секвенировать целые геномы, есть надежда это выяснить. Случалось, что эмоциональные расстройства, сопутствующие бесплодию, толкали людей на довольно нездоровые эксперименты с факторами, способствующими эмбриональному росту. При помощи грубого приема – инъекции АТФ в ткани – можно продлить существование ослабленного зародыша. Получается, биоэнергетические факторы явно играют какую-то роль. С другой стороны, быть может, такие неудачи – к лучшему. Возможно, у этих эмбрионов были митонуклеарные несоответствия, которые послужили сигналом для запуска апоптоза. Лучше не рассматривать эволюцию в контексте морали и воздержаться от любых обвинений в ее адрес. Могу лишь сказать, что я не забуду годы собственных страданий от одной на двоих беды (к счастью, они закончились). И я, как и многие другие люди, хотел бы знать – почему. Я думаю, столь часто случающийся скрытый выкидыш на ранних стадиях действительно связан с митонуклеарной несовместимостью.

Но есть еще одна причина считать, что порог смерти существует и имеет большое значение: косвенная плата за высокий порог смерти – ускоренное старение и предрасположенность к сопутствующим болезням. Это утверждение может вызвать недоумение. Высокий порог смерти означает высокую толерантность к образованию свободных радикалов при запуске апоптоза. Это означает, что у видов с пониженной аэробной производительностью, например у крыс, должно образовываться больше свободных радикалов. И, напротив, у видов с высокой аэробной производительностью – например у голубей – должно появляться меньше свободных радикалов. Я тщательно выбирал эти виды. Масса тела у них почти одинакова, как и базальная (то есть в спокойном состоянии) скорость метаболизма. На одном этом основании большинство биологов скажет, что срок жизни у них должен быть одинаковым. Но, по данным Густаво Барха из Мадридского университета, у голубей в митохондриях образуется гораздо меньше свободных радикалов, чем у крыс[100]. Свободнорадикальная теория старения гласит, что старение вызывает образование свободных радикалов: чем выше скорость их образования, тем быстрее мы стареем. Теория подвергалась серьезной критике в последние десять лет, однако в данном случае она позволяет дать четкое предсказание: голуби должны жить дольше крыс. И это действительно так. Голубь – не просто летающая крыса. Так что же, свободнорадикальная теория старения верна? В первоначальной формулировке – нет. Но, я думаю, она верна в другой форме.

Свободнорадикальная теория старения

Свободнорадикальная теория старения выросла в 50-х годах из радиационной биологии. Ионизирующее излучение расщепляет молекулы воды с образованием реакционноспособных “осколков” с одним неспаренным электроном: свободных радикалов кислорода. Некоторые из них, например, печально известный гидроксильный радикал (OH•), чрезвычайно опасны, а другие, как супероксидный анион-радикал (O2•–), ведут себя сравнительно спокойно. Ребекка Гершман, Дэнхам Харман и другие основоположники свободнорадикальной теории старения поняли, что те же самые свободные радикалы могут образовываться внутри митохондрий непосредственно из кислорода, без всякой радиации. Они считали, что разрушительные по своей природе свободные радикалы способны повреждать белки и вызывать мутации ДНК. Все это правда: свободные радикалы и не такое могут. Они способны запускать длинные цепные реакции, в которых молекулы (как правило, мембранные липиды), перехватывая друг у друга электрон, сеют хаос в хрупких клеточных структурах. Для клетки это заканчивается, гласит теория, разгромом.

В митохондрии образуются свободные радикалы, которые реагируют со всеми оказавшимися рядом молекулами, в том числе с близко расположенной митохондриальной ДНК. Из-за этого в митохондриальной ДНК накапливаются мутации, и некоторые приводят к синтезу поврежденных дыхательных белков, которые образуют еще больше свободных радикалов. Эти радикалы еще сильнее повреждают белки и ДНК, и вскоре разрушительный процесс доходит до ядра, вызывая “катастрофу ошибок”. Если вы посмотрите на демографические графики заболеваемости и смертности, то увидите, что эти показатели экспоненциально растут на промежутке 60–100 лет. Идея катастрофы ошибок (самоподдерживающегося процесса разрушения) как будто соответствует этим графикам. И та идея, что причина процесса старения – именно кислород, без которого наша жизнь невозможна, наполняет каждый вдох смыслом.

Но если свободные радикалы вредны, антиоксиданты должны быть полезны. Антиоксиданты нейтрализуют токсический эффект свободных радикалов, обрывая цепные реакции и так предотвращая распространение повреждений. Если свободные радикалы вызывают старение, то антиоксиданты должны его замедлять, оттягивать наступление болезней и, может быть, даже продлевать жизнь. Некоторые знаменитые ученые поверили в этот миф. Например, Лайнус Полинг, который ежедневно принимал несколько ложек витамина C, умер в возрасте 92 лет, но все же не вышел за пределы продолжительности жизни обычных людей, в том числе тех, которые пили и курили. Очевидно, процесс старения далеко не так прост.