Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Согласно Джошуа Хайру, профессору кардиологии из Университета Майами, все исследователи в этой области делятся на два больших лагеря в зависимости от того, придерживаются ли они оптимистичного или пессимистичного взгляда на способность сердца к самовосстановлению путем регенерации клеток сердечной мышцы. Первый лагерь ищет способы, как заставить сердце отремонтировать самого себя, тогда как второй считает, что сердце не обладает достаточной способностью к саморегенерации, поэтому ему на помощь должны прийти технологии на основе стволовых клеток.

На эмблеме Британского кардиологического фонда, являющегося на сегодняшний день крупнейшим спонсором кардиологических исследований в Великобритании, изображена рыба-зебра. Эта скромная рыбка произвела настоящую сенсацию в научном мире благодаря своей уникальной способности спонтанно регенерировать клетки сердечной мышцы после катастрофических повреждений. В ходе эксперимента исследователи удалили у рыбы-зебры 20 процентов желудочка, отрезав его верхушку. Вскоре над областью ампутации образовался сгусток из фибрина и коллагена, и через несколько дней исследователи заметили признаки регенерации кардиомиоцитов по всему сердцу. При этом процесс регенерации обеспечивался не за счет внезапной активации некоего присутствующего в сердечной мышце пула недифференцированных стволовых клеток, а за счет зрелых кардиомиоцитов, которые принялись в массовом порядке дедифференцироваться и возвращаться к незрелому состоянию. Сначала кардиомиоциты отделились друг от друга, после чего разрушили свои внутриклеточные сократительные элементы – саркомеры. Затем эти клетки начали делиться и произвели несколько поколений дочерних клеток, которые далее быстро дифференцировались в новые клетки сердечной мышцы. Разумеется, этот регенеративный процесс не ограничивается только сердцем и распространяется на многие другие органы и ткани, в чем рыбы-зебры схожи с тритонами и саламандрами.

Высшие позвоночные в значительной степени утратили эту регенеративную способность. Детеныши мышей способны восстанавливать поврежденное сердце, но только в течение примерно первых семи дней жизни. После этого происходит рубцевание ткани, и повреждения становятся перманентными. Но почему люди не способны делать то, что может делать рыба-зебра? Ученые, ломающие голову над загадкой регенерации, обнаружили ряд генетических путей, которые отключены у высших позвоночных – и, вероятно, по весомым эволюционным причинам. Вполне возможно, что долгоживущие животные, наподобие нас с вами, сталкивались бы с куда более высоким риском развития рака, если бы наши клетки сохраняли способность делиться до бесконечности.

На протяжении многих лет человеческое сердце считалось «постмитотическим» органом, потому что оно не способно заменять старые или поврежденные клетки путем клеточного деления. Но в последнее время было установлено, что обновление кардиомиоцитов все же происходит. В течение жизни у нас в общей сложности заменяется до 50 процентов – 2 миллиардов – клеток сердечной мышцы. В настоящее время исследователи не знают, происходит ли регенерация за счет зрелых кардиомиоцитов или же за счет некоего пула клеток-предшественников кардиомиоцитов, находящихся в сердце в ожидании активации, хотя большинство исследователей склоняются в пользу последнего варианта. Важный вопрос состоит в том, можно ли каким-то образом задействовать этот очень медленный механизм обновления кардиомиоцитов для оказания экстренной помощи при инфарктах миокарда, когда необходимо как можно быстрее заменить до 2 миллиардов клеток сердечной мышцы.

Исходя из предположения, что любая скромная регенерации будет сведена на нет инфарктом миокарда, несколько групп исследователей в настоящее время пытаются разработать хитрые способы производства функциональных кардиомиоцитов из широкого спектра клеток. В идеале выбор автоматически падает на эмбриональные стволовые клетки, которые обладают подлинной тотипотентностью и могут быть дифференцированы в любые типы клеток в организме. Но здесь существует ряд серьезных препятствий. Во-первых, поскольку эмбриональные стволовые клетки берутся у пятидневного человеческого эмбриона, их использование вызывает серьезнейшую озабоченность этического и религиозного характера, особенно в Соединенных Штатах. Во-вторых, так как эти клетки являются чужеродными для организма пациента, они неизменно будут вызывать иммунное отторжение, как и любой другой трансплантат, что потребует подавления этой реакции. В-третьих, несмотря на достигнутый прогресс, эмбриональные стволовые клетки очень трудно держать в узде – т. е. вырастить много поколений стволовых клеток, чтобы получить достаточное их количество, и при этом не дать им сбиться с пути, ведущего к образованию конкретного типа специализированных дифференцированных клеток. Кроме того, эти клетки демонстрируют тревожную склонность к образованию тератом после их введения в ткань хозяина. Тератомы – это специфические инкапсулированные опухоли, которые, несмотря на свою доброкачественность, становятся досадной помехой, поскольку могут содержать нежелательные включения элементов глаз, зубов или других органов, отражающих весь спектр возможных путей развития эмбриональных клеток.

Из-за этих ограничений исследователи сосредоточили свое внимание на других типах стволовых клеток, находящихся в собственном теле пациента. Например, таких как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Эти клетки могут быть получены из слизистой оболочки ротовой полости или даже из волос и затем путем введения определенных генов перепрограммированы в плюрипотентное состояние (состояние, в котором клетки обладают более ограниченным дифференцирующим потенциалом, чем тотипотентные эмбриональные стволовые клетки). Исследования в клеточных культурах и на животных моделях показали, что эти клетки могут превращаться в функционирующие кардиомиоциты. Например, Лиор Гепстейн и его коллеги из Техниона – Израильского технологического института – осуществили следующий эксперимент: они взяли клетки кожи, называемые фибробластами, у пациентов с сердечной недостаточностью и при помощи вирусного вектора доставили в их ядра три дополнительных гена, отвечающих за выработку транскрипционных факторов. Это позволило перепрограммировать клетки, которые затем были индуцированы к дифференцированию в кардиомиоциты. Когда исследователи смешали эти новые кардиомиоциты с клетками сердечной мышцы новорожденной крысы, те успешно интегрировались с клетками крысы и синхронизировали с ними свою электрическую активность, так что все клетки стали сокращаться в унисон. Разумеется, пока подобные эксперименты проводятся только в клеточных культурах, и могут пройти годы, прежде чем они достигнут этапа клинических испытаний на людях. Но важное преимущество этого направления исследований состоит в том, что пожилые и больные люди могут получить возможность «ремонтировать» свои немощные сердца при помощи собственных перепрограммированных клеток кожи. И, хотя манипуляции по выращиванию новой популяции кардиомиоцитов будут занимать несколько недель, для несчастных страдальцев, живущих с больным сердцем многие годы, десять недель – не критичный срок. Между тем исследователи Дипак Шривастава и его коллеги из Институтов Гладстоуна в Сан-Франциско пошли еще дальше, но пока только на мышиной модели. Они сумели перепрограммировать сердечные фибробласты (представляющие 50 процентов всех клеток сердца) непосредственно в кардиомиоциты, также путем включения в них трех дополнительных генов.