Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

Таким образом Рейд показал, что быстрое, широкомасштабное геномное изменение – макромутация, если хотите, – это именно то, что в его исследовании отличает пациентов с онкологическим исходом от остальных. Он намеренно не ссылается на Гольдшмидта, опасаясь, что генетики, считающие, что с теорией «многообещающих монстров» навсегда покончено в 1940-х годах, попросту не будут его слушать. Но сам Рейд считает, что теория Гольдшмидта очень точно описывает происходящее. «Раковые клетки являются многообещающими в том смысле, что они способны к таким радикальным перестройкам. И безусловно, они являются монстрами, потому что могут убить нас. Хотя подавляющее большинство этих монстров оказываются менее жизнеспособными, чем их предшественники, они трансформируются так часто, что, в конце концов, создают суперклон, который способен к чрезвычайно быстрому и агрессивному росту. Самое плохое то, что мы не знаем, как часто они могут это делать. Чтобы научиться действительно контролировать рак, нам нужно каким-то образом научиться контролировать процесс создания "многообещающих монстров"».

Боб Телл – типичный представитель категории пациентов, которые приобретают определенные геномные аномалии, но без их дальнейшего развития в рак пищевода. Он регулярно проходит биопсические обследования в Мичигане в соответствии с сиэтловским протоколом. При этом Боб считает, что гораздо лучше жить в условиях неопределенности, с постоянно маячащей на горизонте угрозой рака, чем влачить жалкое существование с удаленным пищеводом. А вот что рассказал Боб о недавнем разговоре с Пэтти Блаунт: «Пэтти сказала мне: "Итак, Боб, вам уже шестьдесят семь. И я могу держать пари, что если вы и умрете от какой-нибудь болезни, то это явно будет не рак пищевода!" Я безумно благодарен Брайану Рейду, – добавляет Боб, с трудом сдерживая эмоции. – Он спас мой пищевод – и мою нормальную жизнь».

Исследование Рейда наглядно демонстрирует необходимость экстенсивной регулярной биопсии у пациентов с синдромом Барретта для выявления вышеописанных ранних признаков. И такой же подход должен применяться во всех случаях с высоким риском развития рака. Однако ему еще только предстоит распространиться в более широком онкологическом сообществе. Например, в недавно опубликованном обзоре гастроэнтерологической практики в Великобритании отмечается, что «90 процентов специалистов не предпринимают адекватные биопсические исследования для гистологической диагностики. Более того, 74 процентов из них рассматривают резекцию пищевода как основной метод терапии в большинстве случаев пищевода Барретта с дисплазией высокой степени, несмотря на высокий уровень периоперационной смертности».

У больных раком было бы гораздо больше шансов выжить, если бы образовавшаяся опухоль оставалась на одном месте. Первичные опухоли редко убивают. Проблема в том, что большинство опухолей в конечном итоге распространяются, или метастазируют, на другие органы. Это эндшпиль, который неизменно приводит к летальному исходу для пациента. Если бы опухоли были гомогенными массами клеток, метастазирование было бы невозможно, но, как мы отмечали выше, опухоли, особенно склонные к интенсивному росту, далеко неоднородны – они представляют собой миниатюрные экосистемы со значительным клеточным разнообразием. Метастазирование обуславливается множеством факторов. Здесь играет роль и неоднородность внутриопухолевой среды, где уровни снабжения кислородом и питательными веществами, доступность кровеносных капилляров и уязвимость к иммунным атакам могут варьироваться в широких пределах. Кроме того, происходит постоянная бомбардировка раковых клеток реактивными молекулами кислорода и ожесточенная конкуренция за ресурсы между раковыми клонами, которые по мере увеличения своей злокачественности начинают расти и делиться все быстрее, при этом количество поглощаемой ими глюкозы может в двести раз превышать потребление глюкозы нормальными клетками. Интенсивное расщепление сахаров, в свою очередь, приводит к накоплению внутри опухоли кислот, что также стимулирует инвазивность и метастазирование, характерные для поздних стадий злокачественного процесса. Наконец, важным фактором метастазирования является гипоксия клеток, которая наступает из-за быстрого ухудшения снабжения кислородом участков ближе к центру опухоли.

По мнению исследователя рака Афины Актипис, раковые клетки с их повышенным метаболизмом и быстрой пролиферацией нуждаются в огромном количестве ресурсов и ведут себя подобно некоторым видам животных, которые буквально «выжирают» свою среду обитания. В соответствии с этой экологической моделью рака прожорливость раковых клеток является их ахиллесовой пятой – она делает их уязвимыми и создает давление отбора, заставляющее их переходить на новые «пастбища». Они попросту не могут оставаться на одном месте, иначе они умрут от голода. Метастатические клетки – это те раковые клоны, которые не выдержали экстраординарных уровней конкуренции и предпочли сбежать. Но такая миграция сопряжена с ничуть не меньшими рисками. К счастью для нас, подавляющее большинство из миллионов метастатических клеток, ежедневно покидающих первичную опухоль, погибают. Как замечает Карло Мейли: «Если раковая клетка решает упаковать чемоданы и отправиться на поиски лучшей жизни, она идет на большой риск. По оценкам, только одной клетке на миллион удается успешно обосноваться на новом месте».

Прежде чем раковые клетки смогут оставить первичную опухоль, они должны пройти эпителиально-мезенхимальную трансформацию, в результате которой плотно упакованные пластинчатые структуры, характерные, например, для слизистой оболочки кишечника или протоков молочной железы, превращаются в более рыхлые скопления клеток с уменьшением межклеточной адгезии и повышением миграционных способностей. Этот процесс стимулируется гипоксией и включает в себя потерю важного белка E-кадгерина, который играет роль своего рода межклеточного клея. Хотя на ощупь раковые опухоли кажутся довольно плотными, отдельные раковые клетки являются на удивление мягкими и пластичными, особенно те, которые подготавливаются к миграции. Благодаря тому, что метастатические клетки способны деформироваться как амебы, они ловко прокладывают себе путь сквозь внеклеточный матрикс – липкую, волокнистую ткань, в которую погружены все клетки, – а также проникают через поры в стенах кровеносных сосудов, чтобы вместе с кровотоком доехать до ближайшего капиллярного русла. Именно поэтому многие вторичные опухоли развиваются в легких – метастатические клетки часто попадают в лабиринт их разветвленной сети капилляров и оседают там, формируя новую колонию.

Почему метастазы всегда смертельны для пациента? Никто точно не знает, но есть ряд гипотез. Когда раковые клетки распространяются на другие органы, объясняет Мейли, они попадают в другую среду с другими селективными факторами. Это означает, что каждая новая колония быстро эволюционирует и развивает свой набор характеристик, отличный от характеристик первичной опухоли и остальных колоний. И любой лекарственный препарат, выбранный на основе характеристик первичной опухоли, будет гораздо менее эффективен в отношении метастазов. Кроме того, если метастазы проникают в новую ткань и обнаруживают, что на данный момент у них нет доступа к нужным факторам роста или системе жизнеобеспечения, они просто переходят в дремлющее состояние. В этом состоянии их почти невозможно убить, потому что большинство химиотерапевтических препаратов поражают только пролиферирующие клетки.