Мой неповторимый геном - Лона Франк

— Но ведь сейчас у вас нет никакой депрессии! — воскликнула врач, глядя на меня так, будто хотела спросить: «Вы что-то скрываете, лучше скажите сразу».

Нет, я действительно чувствую себя прекрасно. Никаких симптомов — утренних пробуждений с чувством отвращения к жизни; ощущения тяжести от любой работы; мыслей, что я — полная неудачница в этой жизни. И все же, чтобы сохранить мой нынешний тонус, я попросила врача обновить рецепт на свои 150 миллиграмм антидепрессанта.

Тест на биомаркеры не похож на генетические тесты, которые я проходила раньше. В отличие от Гитты Моос Кнудсен и других «мозговедов», биологов из Lundbeck интересует не нуклеотидная последовательность конкретных генов, а то, как организм управляет их работой. Чтобы лучше узнать это, они выделяют из крови лейкоциты, определяют число содержащихся в них молекул РНК, транскрибированных с нескольких вполне определенных генов, и оценивают, сколько белка ни них синтезируется.

Это уже не традиционная генетика; это эпигенетика.

Приставка «эпи-» означает, что мы имеем дело с чем-то, выходящим за рамки классической генетики. Впервые этот термин употребил в 1942 году английский биолог Конрад Уоддингтон, когда попытался описать, как жизненный опыт и обстоятельства могут повлиять на функционирование единиц наследственности. В то время, когда еще не был открыт генетический код, все сводилось к идеям и гипотезам. Сегодня эпигенетика опирается на результаты исследования экспрессии генов — определении их активности, измеряемой количеством синтезированных на них белков, времени и места, где это происходит. Ее интересуют изменения функций генов, которые не являются следствием мутаций.

До недавнего времени большинство ученых полагало, что к взрослому организму эпигенетика неприложима, — ее действие ограничивается развитием эмбриона, геном которого и будет руководить дальнейшей жизнью «хозяина». Ведь в конце концов через весь процесс развития от оплодотворенной яйцеклетки до сформировавшегося организма красной нитью проходит процесс передачи одинакового генетического текста клеткам всех типов, хотя затем они используют разные его «абзацы» или «главы». В зависимости от того, какие гены в эти главы входят, клетки приобретают разную специфичность и выполняют разные функции. Это похоже на оркестр, где каждый музыкант исполняет свою партию, являющуюся частью единой партитуры.

Возьмем, например, печеночные клетки и клетки головного мозга. Печень должна вырабатывать массу ферментов, чтобы выполнять свою функцию, — расщеплять токсичные вещества, попадающие в организм с пищей, и удалять их. Ее клеткам нет никакого резона синтезировать все те рецепторы, которые обеспечивают связь между нервными клетками мозга. Соответственно гены, кодирующие эти рецепторы, в клетках печени не функционируют. Аналогично, в клетках головного мозга «молчат» гены, которые обеспечивают выполнение печенью ее функций фильтра.

Совместную работу всего дивизиона генов регулирует эпигенетическая система. Она включает и выключает гены, делая их доступными или недоступными для клеточных аппаратов копирования ДНК в молекулы матричной РНК, на которых синтезируются белки. Чтобы перекрыть путь к генам, проще всего присоединить к ним химическую группу, например метильную. Это и делает эпигенетическая система, «навешивая» на одно или несколько азотистых оснований молекулярный заслон, блокирующий транскрипцию соответствующего гена. Другой способ — изменение пространственной конфигурации молекул ДНК. Эти молекулы находятся в клетке не в растянутом состоянии (так они в столь ограниченном объеме не поместились бы), а в виде плотно упакованных клубков. Клубки образуются поэтапно: вначале ДНК наматывается на «шпульки» из особого рода белков — гистонов, затем эти шпульки собираются в структуры более высокого порядка — и т. д. Модифицируя химическим путем гистоны, можно слегка ослабить намотку на них цепочек ДНК и тем самым открыть доступ клеточной машины транскрипции к некоторым генам.

Оказалось, что существует целый набор ферментов, которые осуществляют модификации ДНК или гистонов, и другой набор, эти модификации устраняющий. И оба они присутствуют в каждой клетке человека на протяжении всей его жизни. Неудивительно, что эпигенетическое перепрограммирование, как недавно обнаружилось, происходит от рождения до смерти организма и, по-видимому, во всех органах и тканях.

Как это часто бывает в генетике, свидетельства этому получены в значительной мере по результатам наблюдений за близнецами. Принято думать, что однояйцовые близнецы рождаются с идентичными геномами, что на самом деле неверно. Их геномы слегка различаются, и виной тому — мутации и в большей степени — эпигенетические изменения. В 2005 году группа биологов под руководством Марио Фрага из Национального центра по изучению рака в Испании проверила эту гипотезу на 40 близнецовых парах в возрасте от 3 до 74 лет. Ученых интересовали профили эпигенетических модификаций в клетках крови, мышц, кожи и других органов у представителей разных возрастов. Обнаружилось, что со временем эти профили все больше расходятся. Если у трехлетних малышей — членов близнецовых пар — они были почти идентичны, то у пожилых наблюдались различия по всему геному[94]. Не этим ли объясняется, почему один из близнецов заболевает раком или шизофренией, а другой нет; или почему один старится и умирает раньше другого? Все говорит о том, что эти различия проистекают от расхождений в образе жизни; в раннем детстве он был у них одинаковым, одинаковой была и эпигенетика.

С эволюционной точки зрения возможность таких перестроек совершенно очевидна, и это особенно вдохновляет апологетов эпигенетики. Действительно: эпигенетическое перепрограммирование — один из инструментов эволюции. Это адаптивный механизм, изменяющий особь вслед за изменением окружающей среды.

Конечно, изменения могут быть неблагоприятными, и тогда возникает патология. Например, с такими изменениями связаны многие онкологические заболевания — отчасти поэтому пионерами эпигенетики стали именно онкологи. Недавно к ним присоединились психиатры, пытающиеся отыскать корни душевных болезней в головном мозге.

Психические отклонения имеют отчетливо выраженную наследственную составляющую, но на ее проявление оказывают существенное влияние жизненные обстоятельства; как именно это происходит — пока неизвестно. У всех душевных болезней есть и другие общие черты: постепенность развития, прогрессирующее изменение поведения, долгосрочность лечения. Очень часто больным необходима поддерживающая терапия — без нее симптомы появляются вновь. И наконец, некоторые психотропные препараты, стабилизирующие настроение при депрессии и биполярных расстройствах, влияют на метилирование ДНК — ключевой процесс эпигенетического перепрограммирования.

Но как могут такие трудно поддающиеся оценке внешние факторы, как воспитание или взаимоотношения в семье, влиять на активность генов? Еще в 2004 году Моше Зиф из Университета Макгилла в Монреале опубликовал очень интересные результаты наблюдений за поведением лабораторных крыс в нескольких поколениях. Он заметил, что крысята нерадивых мамаш — тех, которые редко их вылизывали, плохо с ними обращались, — хуже переносили стресс, были пугливее, чем их более счастливые собратья. Когда такое нервозное животное становилось матерью, оно тоже пренебрегало своими обязанностями, в то время как крысята, выросшие в нормальных условиях, заботились о потомстве так же, как когда-то заботились о них самих. Такое поведение было прямым результатом воспитания: если новорожденных крысят распределяли между «плохой» и «хорошей» матерями, они вырастали соответственно в «плохих» и «хороших» родителей. Вот вам в чистом виде средовой эффект.