Здоровье по Дарвину. Почему мы болеем и как это связано с эволюцией - Джереми Тейлор

В таком критическом режиме кровоснабжения центральная сетчатка находится с самого начала эмбриогенеза глаза и на протяжении всей жизни человека, поскольку колбочки дифференцируются в эмбриональную сетчатку еще до того, как сформируется система капилляров сетчатки. Эволюция постаралась улучшить ситуацию путем уменьшения толщины сетчатки в области фовеи с образованием так называемой фовеальной депрессии. Кроме того, она расширила просветы капилляров и утончила мембрану Бруха, которая отделяет хориоидею от пигментного эпителия сетчатки. У молодых здоровых людей, говорит Провис, все эти ухищрения немного увеличивают приток кислорода и питательных веществ к фоторецепторам, но, по иронии судьбы, создают условия для макулярной дегенерации, когда мы стареем, поскольку со временем переносимые кровью метаболические отходы все легче выдавливаются из хориокапилляров под действием гидростатического давления и накапливаются в мембране Бруха и пространстве непосредственно под пигментным эпителием сетчатки. Эти отложения содержат нерастворимые липиды и называются друзами. Постепенно они нарушают кровоснабжение сетчатки, вызывают локальную сосудистую патологию и воспаление. Содержание жиров в мембране Бруха в районе макулы в семь раз выше, чем на периферии сетчатки. По мере того как стрессовое состояние макулы усугубляется, она начинает секретировать сигнальный белок под названием сосудистый эндотелиальный фактор роста, который стимулирует рост новых кровеносных сосудов. Однако эти вновь выросшие сосуды бывают очень слабыми и имеют неполноценные, тонкие стенки, подверженные утечке. Постоянная утечка вызывает повреждение фоторецепторных клеток сетчатки – что является конечной стадией влажной формы макулодистрофии. В настоящее время офтальмологи не умеют останавливать этот дегенеративный процесс, и единственным средством борьбы с ним является лазерное прижигание патологических сосудов.

Дэвид Ли страдает ювенильной формой макулярной дегенерации, также известной как болезнь Штаргардта. Проблемы со зрением начались у него в 1988 году, когда ему было всего двадцать два года: «Моя жена училась водить машину, и однажды, когда мы гуляли с ней по улице, она стала читать номерные знаки, чтобы потренировать внимание. Она читала их с легкостью, а я понял, что совершенно их не вижу! Я решил, что мне нужны очки, и записался на прием к оптометристу. Тот меня обследовал и сказал, что я немедленно должен ехать в больницу. Он сказал: «У вас на глазном дне какое-то затемнение». Через две недели у меня диагностировали болезнь Штаргардта, и врачи сказали, что ничем не могут мне помочь».

В то время Дэвид был оператором кирпичного цеха, и ему требовалось постоянно контролировать температурный режим печей и показания множества других цифровых датчиков. Но постепенно он совсем перестал различать цифры и был вынужден уйти с работы. Они с женой открыли небольшой магазинчик, специализирующийся на сэндвичах и пирогах, которым Дэвид управляет по сей день, несмотря на серьезное ухудшение зрения. Пока продавщицы обслуживают покупателей, он печет пироги и готовит завтраки на кухне. Он может приготовить даже сэндвичи при условии, что все ингредиенты находятся у него под рукой и стоят в правильном порядке. В ночное время свет автомобильных фар болезненно его ослепляет. Чтобы облегчить себе жизнь, Дэвид старается придерживаться знакомых мест. Он научился ходить по улицам с предельной осторожностью и не натыкаться на людей и столики, когда посещает незнакомые бары. «Поначалу в любом новом месте мне нужно сориентироваться. После этого я чувствую себя хорошо, – рассказывает Дэвид. – Труднее всего бывает найти мужской туалет, потому что эти крошечные фигурки мужчин или буквы "М", которые рисуют на дверях, – не для моих глаз! Но я нашел решение: обычно я стою и жду, чтобы кто-нибудь зашел в туалет. Так я узнаю, в какую дверь мне нужно зайти, чтобы не оказаться среди женщин».

Однажды вечером в 2012 году Дэвид с женой услышали в новостях BBC интервью с Джеймсом Бейнбриджем, который сообщил о том, что они набирают пациентов с болезнью Штаргардта для испытания нового метода лечения стволовыми клетками. В тот же день они отправили электронное письмо в Глазную клинику Мурфилдс, и вскоре Дэвида пригласили приехать в Лондон для прохождения комплекса тестов, чтобы определить, подходит ли он для испытаний. Сам Бейнбридж руководит европейской частью международной программы клинических испытаний, организованной и спонсируемой массачусетской биотехнологической компанией Advanced Cell Technology. Исследователи из этой компании усовершенствовали технику выделения человеческих эмбриональных стволовых клеток из пяти– или шестидневных эмбрионов и научились индуцировать их дифференциацию в клетки – предшественники пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), клеточного слоя, который расположен под фоторецепторами и обеспечивает их снабжение питательными веществами и удаление продуктов жизнедеятельности. Эти исследования находятся еще на очень ранних стадиях, и ученые пока не умеют вводить стволовые клетки в глаз и запускать их дифференциацию в клетки – предшественники ПЭС непосредственно на месте. На сегодняшний день установлено, что наилучшие результаты дает введение суспензии клеток ПЭС, которые полностью дифференцированы, но еще не в полной мере пигментированы. Резидентные клетки сетчатки, кажется, могут помочь таким клеткам завершить процесс созревания и успешно интегрироваться в ПЭС с образованием функциональных межклеточных связей. Таким образом, в первой фазе испытаний на людях тестировалась безопасность и эффективность введения 50 тысяч, а затем 100 тысяч донорских клеток в сетчатку добровольцев, страдающих возрастной макулярной дегенерацией и болезнью Штаргардта.

Но почему исследователи вводят клетки пигментного эпителия сетчатки пациентам, чье заболевание связано с потерей фоторецепторов? Бейнбридж объясняет, что болезнь Штаргардта имеет сложный патогенез. В ее возникновении повинен дефектный ген фоторецепторов. Он не мешает их работе, но заставляет фоторецепторы выбрасывать большие количества липофусцина – остатков старых и поврежденных компонентов фоторецепторных клеток – непосредственно в пигментный эпителий сетчатки. Поскольку липофусцин нерастворим в воде и не расщепляется, он накаливается в ПЭС и, будучи к тому же довольно токсичным, вызывает дегенерацию клеток ПЭС. В результате ПЭС начинает все хуже выполнять свою работу по метаболической поддержке фоторецепторов, которые, в свою очередь, также начинают погибать. Так возникает порочный круг: дисфункция – деградация.

В идеале наилучшим решением было бы использовать генную терапию, а именно при помощи вирусных векторов ввести в ядра фоторецепторов нормальный вариант гена ABCA4, другими словами – «заразить» фоторецепторы вирусом, который заменит дефектный ген в его геноме на здоровый. К сожалению, ген ABCA4 является слишком большим для этой технологии, поэтому ученые решили сосредоточить внимание на стволовых клетках. Но на каких клетках? Создавать новые фоторецепторы, не трогая поврежденный слой ПЭС, – напрасный труд, а если пытаться восстановить поврежденный пигментный эпителий за счет поставки свежих клеток-предшественников, не трогая при этом дефектные фоторецепторы, можно получить лишь временный эффект. Поскольку в настоящее время исследователи не могут исправить сразу то и другое, они выбрали второй вариант. Целью первых испытаний было проверить работоспособность этого подхода на практике; однако, вместо того чтобы вводить клетки – предшественники ПЭС в область макулы, где из-за гибели всех фоторецепторов их благотворный эффект был бы не виден, они выбрали участок в периферической части сетчатки, где бóльшая часть клеток ПЭС погибла, но популяция фоторецепторов в значительной степени еще сохранилась.