Танец жизни. Новая наука о том, как клетка становится человеком - Магдалена Зерницка-Гетц

используя факторы, которые решают клеточную судьбу. Мы даже можем обратить ее вспять с помощью так называемых факторов Яманаки, названных в честь их первооткрывателя Синъи Яманаки, который разделил Нобелевскую премию с моим наставником Джоном Гёрдоном. Эти факторы, а также другие, открытые позже, могут превратить зрелые клетки обратно в эмбриональные, вернув им потенциальную способность развиваться во многие другие типы клеток, что сулит нам огромные возможности (об этом позже).

Еще одна влиятельная технология представлена новым поколением методов геномного редактирования, которые гораздо точнее прежних генетических манипуляций, придуманных еще в начале 1970-х [3]. Это чудесный нож[21] генетики, и сочетая его с секвенированием ДНК и РНК (которым я регулярно пользуюсь), можно проводить высокоточные генетические операции, будь то исправление мутаций, ведущих к развитию заболеваний, или перенаправление клеток на новый путь развития.

Можно манипулировать генами, совершенно их не трогая, а просто вызывая эпигенетические изменения, которые регулируют их использование (экспрессию) в клетках. И разумеется, я отношусь к тем ученым, которые занимаются культивированием человеческих эмбрионов (хотя большинство моих подопечных — мышиные эмбрионы), позволяя им расти и развиваться благодаря многочисленным, эволюционировавшим вслед за ЭКО, методам репродуктивной медицины.

Совместив все эти технологии, мы вступим в новую эру, где сможем манипулировать клетками так же искусно, как гончар — глиной. Сегодня ученые приступили к разработке модельных систем (органоидов), чтобы установить механизмы роста органов и тестировать лекарственные препараты. Уже есть клеточные модели талассемии, синдрома Марфана, мышечной дистрофии, болезни Хангтинтона и др. Можно также взять Т-клетки, рабочие лошадки иммунной системы, и вооружить их на борьбу с раком [4]. И, как я уже объясняла в предыдущей главе, мы разработали модель развития раннего постимплантационного мышиного эмбриона на основе стволовых клеток и теперь пытаемся расширить метод до применения стволовых клеток человека, чтобы разобраться в собственном раннем эмбриональном развитии, о котором до сих пор мало что известно.

Кроме того, ученые пробуют выращивать человеческие органы внутри животных, чтобы устранить нехватку трансплантационного материала. Существует реальная надежда на то, что с помощью стволовых клеток мы сможем восстанавливать или даже заменять поврежденные органы и ткани подобно тому, как механик заменяет неисправную деталь.

В один прекрасный день, если прогресс будет продолжаться в том же темпе, можно будет взять клетки кожи и перепрограммировать их на обратное превращение в эмбриональные клетки, которые затем можно культивировать в зародышевые клетки и помочь мужчинам, ставшим субфертильными после противораковой терапии, снова производить сперматозоиды [5]. Когда-нибудь это станет возможным и для женщин, утративших способность производить яйцеклетки [6]. Что, если в будущем каждый человек сможет иметь ребенка?

Уже сегодня наука бросает вызов фундаментальным законам природы, таким как однополое размножение млекопитающих; как показали недавние исследования, с помощью изощренных генетических манипуляций можно получить потомство от двух самок мышей [7]. Также получено потомство от двух мышей-самцов, и это говорит о том, что стволовые клетки и геномное редактирование преодолевают даже такой барьер [8].

Сочетание ЭКО с точным геномным редактированием, секвенированием, перепрограммированием и прочими методами создает что-то вроде клеточной алхимии. Если такое искусство станет привычным, оно обеспечит постоянное изменение генома человека. Это нетрудно представить, поскольку в одном только Китае с помощью ЭКО родились миллион человек. При значительном количестве людей, рожденных в результате слияния перечисленных технологий (от лечения заболеваний до придания ребенку желательных черт и устранения нежелательных), и без законодательного регулирования подобных процедур мы рискуем перевести эволюцию человека на другой путь.

Но даже если это возможно, то случится лишь в отдаленном будущем, а пока мы бы хотели представить обзор текущего состояния научных знаний, позволяющих разработать новые методы лечения. То, о чем далее пойдет речь, отчасти неминуемо, учитывая невероятный всплеск и размах активности ученых и инженеров по всему миру. Можно представить, до какой степени эволюционирует медицина, если новые технологии перенесут из научно-исследовательских лабораторий в больницы и клиники. Наука относительно быстро вышла на новый уровень, объединив прогресс в области стволовых клеток, молекулярной, клеточной биологии и биологии развития.

Регенеративная медицина

Моей основной мотивацией было желание понять базовые принципы самых ранних стадий нашего развития, его пластичность и то, как эмбрион строит самого себя из отдельных клеток. Большинство экспериментов я проводила на мышах, но с учетом многочисленных различий в развитии мыши и человека и появления подходящих технологий я изучала и человеческие эмбрионы. Поскольку предметом моих (и многих других) исследований было формирование клеток и превращение их в разные типы, практическое применение полученных данных подходит для регенеративной медицины и репродукции человека.

Одним из пионеров регенеративной научной революции является Джон Гёрдон. Он совершил прорыв, когда впервые продемонстрировал возможность клеточного перепрограммирования в своем исследовании 1962 года [9]. В те годы его коллеги полагали, что клеточная специализация — это улица с односторонним движением, процесс, который нельзя повернуть вспять, и потому клеткам кожи не суждено стать кем-то покруче, а клетки мозга никогда не превратятся в мускулы.

Несмотря на недоверие и критику, Джон опроверг существующую догму, вынув ядро из лягушачьей яйцеклетки и заменив его ядром кишечной клетки головастика. Хотя последняя уже прошла специализацию, из ее ядра, имплантированного в яйцеклетку, чудесным образом развился нормальный головастик [10]. Эти эксперименты показали, что стрелки клеточных часов можно перевести назад, а потому вполне реально взять зрелую клетку, например кожи, и снова сделать ее эмбриональной.

За это открытие Джон Гёрдон много лет спустя получил Нобелевскую премию 2012 года, разделив ее с Синъей Яманакой из Киотского университета (Япония). Шинья открыл гены, с помощью которых зрелую клетку можно перепрограммировать в эмбриональную. Рецепт удивительно прост — надо активировать всего четыре гена. Хотя эффективность его протокола была довольно низкой, он продемонстрировал фундаментальные принципы.

Роджер Хайфилд был одним из первых журналистов, сообщивших об этом достижении и подчеркнувших тот факт, что технология Синъи Яманаки предлагает (вместо разбирания на части клонированных эмбрионов) более этичный способ выращивания клеток и тканей для конкретного пациента [11].

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иСК) можно целенаправленно превратить в различные типы зрелых клеток, таких как клетки сердечной мышцы и мозга, что открывает колоссальные возможности для терапии стволовыми клетками.

Вопреки распространенному мнению, стволовые клетки используются в медицине довольно давно. Доналд Томас получил в 1990 году Нобелевскую премию за трансплантацию костного мозга — работу, которую начал выполнять еще в 1950-х [12]. Костный мозг содержит гематопоэтические стволовые клетки, которые могут превращаться во многие типы клеток крови. Подобные трансплантаты уже давно используются для лечения лейкемии — ракового заболевания крови и костного мозга. С их помощью восстанавливают организм после химиотерапии,