30 Нобелевских премий: Открытия, изменившие медицину - Лев Иноземцев

Когда один из авторов этой книги еще училась на биологическом факультете МГУ, студентов только начинали знакомить с гипотезой советского ученого Алексея Оловникова. Гипотеза касалась участия теломер в механизме, обуславливающем конечное число делений клетки. Тогда было известно, что концевые участки хромосом представляют собой несколько сотен или тысяч одинаковых триплетов — а это и есть теломеры. Триплет — это последовательность из трех оснований, кодирующая одну аминокислоту, из которой в дальнейшем строятся белки. А теломеры не кодируют никаких белков, зачем они тогда — тем более в таком количестве? И почему это количество сокращается с каждым делением клетки?

Советский ученый Алексей Матвеевич Оловников в 1971 году предположил, что укорочение теломер — это и есть механизм, обуславливающий конечное число делений клетки (так называемый предел Хейфлика). В 1992 году было обнаружено, что дети с прогерией, умирающие от «старости» к 13 годам, просто уже рождаются с короткими теломерами. Так была обнаружена прямая связь между длиной теломер и старением.

Несмотря на очевидную корреляцию между длиной теломер и «возрастом» клеток, вопрос о причинно-следственной связи оставался открытым до 1999 года. Тогда в лаборатории удалось показать, что удлинение теломер останавливает старение — и клеток, и человеческих тканей. Осталось решить, как удлинить теломеры и остановить старение клетки, а вместе с ней и всего организма. В 2009 году Джеку Шостаку, Кэрол Грейдер и Элизабет Блэкберн вручили Нобелевскую премию по медицине и физиологии «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы». Алексей Оловников в число нобелевских лауреатов не вошел, хотя именно его блестящая гипотеза легла в основу исследования, и это было признано биологическим и медицинским сообществом почти единогласно. Например, об этом говорит профессор Майкл Фоссел своей книге «Теломераза. Как сохранить молодость, укрепить здоровье и увеличить продолжительность жизни».

Вся наследственная информация, наш геном, хранится в хромосомах в молекулах ДНК. Уже в 1930 году Герман Мёллер (Нобелевская премия 1946 года) и Барбара Мак-Клинток (Нобелевская премия 1983 года) сделали такое предположение: структуры на концах хромосом, теломеры, могут играть защитную роль. Но как именно они работают — оставалось загадкой.

Разгадка забрезжила, когда ученые начали понимать, как именно происходит копирование генов. Когда клетка готовится к митозу, молекулы ДНК должны удвоиться, им помогает в этом фермент ДНК-полимераза, которая «садится» на одну из копируемых нитей на самом ее конце. Оловников рассказывал, что эта идея пришла ему в голову в метро, где он наблюдал за ремонтом путей. Рабочая вагонетка доходила до конца рельса и останавливалась, в результате рельс под ней оказывался не замененным. Такой же процесс происходит на самом конце ДНК, на котором «крепится» фермент. Он оказывается нескопированным, и при каждом последующем делении хромосома сокращается на эту величину недорепликации. Это происходит во многих клетках, но не во всех. Почему же бывают исключения?

Хромосому защищает концевой участок с повторяющимися основаниями ТТАГГГ, теломера. Эта последовательность, в отличие от триплетов, не кодирует белков. В каждой хромосоме таких одинаковых последовательностей несколько десятков. Так что, хоть при каждом делении участков теломер становится на одну меньше, клетка может совершать определенное число делений, почти не замечая такого убывания. Однако, когда теломер не остается, клетка перестает делиться, стареет и совершает апоптоз — самоуничтожение. Большинство нормальных клеток не делятся часто, поэтому их хромосомы не подвергаются риску сокращения. Многие ученые полагают, что укорочение теломер может быть причиной старения — как отдельных клеток, так и организма в целом. В отличие от нормальных клеток, злокачественно перерожденные, раковые клетки обладают способностью к неограниченному делению — и все же сохраняют свои теломеры. Было высказано предположение, что существует особый механизм или фермент, восстанавливающий длину теломер, в результате которого клетки способны практически к неограниченному делению.

Рис. 28. Хромосома. Отдельно показан концевой участок нити ДНК с повторяющимися последовательностями триплетов ТТАГГГ

Под Рождество 1984 года будущий нобелевский лауреат Кэрол Грейдер обнаружила признаки ферментативной активности в клеточном экстракте, который она исследовала. Так был открыт фермент теломераза. Его функция состоит в том, чтобы достраивать теломеру ДНК и обеспечивать таким образом платформу, которая позволяет ДНК-полимеразе скопировать всю длину хромосомы, не пропуская ее самую концевую часть. Исследователи изучили этот фермент: он оказался обратной транскриптазой; с ней связана особая молекула РНК, которая используется в качестве матрицы для обратной транскрипции во время удлинения теломер. Злокачественные клетки избегают клеточного старения и способны к неограниченной пролиферации (делению), так как в них увеличена активность теломеразы.

Со злокачественными опухолями организму бороться тяжело, потому что наша иммунная система не распознает их как чужеродные, и их деление выходит из-под контроля. Медицина достигла больших успехов в лечении онкологических заболеваний. Например, когда один из авторов этой книги защищал кандидатскую диссертацию на базе Гематологического научного центра, длительной ремиссии (другими словами, практически полного выздоровления) достигали только 20% детей с лимфолейкозами. Теперь с этим видом лейкоза научились бороться, и выздоравливают уже 80% детей. Однако не все виды опухолей поддаются терапии, и общего подхода к лечению онкобольных до сих пор не найдено. Поскольку в большинстве видов опухолей неограниченное деление клеток достигается за счет повышенной активности в них теломеразы, именно она могла бы быть мишенью для препаратов против рака. А значит, нужен препарат, который сможет отключить теломеразу в раковых клетках. Тогда процесс сокращения теломер возобновится, хромосомы в ходе интенсивного деления истощатся — и раковые клетки погибнут.

В настоящее время проводятся клинические исследования с целью оценки соединений, направленных против клеток с повышенной активностью теломеразы. Это одно из направлений практического использования открытия теломеразы. Другое связано с изучением привычек и образа жизни, способствующих удлинению теломер. Новейшие данные позволяют считать, что умеренные физические нагрузки увеличивают длину теломер, затормаживая старение. Для взрослого человека это 150–300 минут в неделю аэробной активности и 1–2 раза в неделю работы с легкими весами. Такие цифры приведены в исследовании 2018 года.

Исследования теломеразы продолжаются, ведь они связаны с ключевыми проблемами: старением и борьбой с раком.

Каждый человек когда-то был оплодотворенной яйцеклеткой. В первые дни после зачатия эмбрион состоит из незрелых клеток, и каждая из них способна развиться в любую из тканей, образующих взрослый организм. Это плюрипотентные стволовые клетки. При дальнейшем развитии эмбриона они дают начало новым клеткам — нервным, мышечным, костным и так далее. Каждая из них специализируется на выполнении конкретной задачи во взрослом организме. Ранее считалось, что путь от плюрипотентной клетки до клетки с узкой специализацией возможен только в одну сторону. Исследователи полагали, что во время созревания клетка изменяется таким образом, что возвращение к незрелой, плюрипотентной стадии невозможно. Но британский биолог Джон Гёрдон опроверг эту догму. Он утверждал, что геном специализированной клетки может по-прежнему содержать всю информацию, необходимую для любого «выбора» пути развития. В 1962 году он проверил свою гипотезу, заменив ядро яйцеклетки лягушки ядром из зрелой специализированной клетки, полученной из кишечника головастика. В результате яйцеклетка превратилось в полноценного клонированного головастика, а следующие эксперименты позволили получить взрослую лягушку. Получалось, что ядро зрелой клетки не утрачивало способность стимулировать развитие полноценного организма и хранило в себе «дорожную карту» для любого типа клеток.