Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний - Мойзес Веласкес-Манофф

Белые кровяные клетки экспрессируют рецептор «антиген лейкоцитов человека» (human leukocyte antigen, HLA). Они используют этот рецептор (который можно представить себе как молекулярный крюк для захвата), для того чтобы показать фрагменты возбудителя инфекции другим иммунным клеткам, сообщить, что может произойти нечто плохое, и продемонстрировать, как выглядит этот чужак.

В 2001 году генетики обнаружили, что антигены лейкоцитов человека, известные тем, что вызывают предрасположенность к рассеянному склерозу, встречаются на Сардинии чаще, чем в любом другом регионе мира[113]. В контексте гипотезы Сотджиу самым важным было то, что эти варианты встречались чаще всего в тех районах Сардинии, которые больше всего страдали от малярии в прошлом. Если бы малярия оставила свой след в геноме сардинцев, следовало бы ожидать именно такой схемы.

Однако Сотджиу не обнаружил аналогичного распределения вариантов генов, повышающих уровень TNF-альфа, по территории Сардинии. Напротив, у всех обитателей Сардинии были обнаружены варианты генов, повышающие уровень TNF-альфа, независимо от высоты над уровнем моря или от интенсивности заражения малярией в прежние времена[114]. У всех обитателей Сардинии было очень много этих вариантов — в десять раз больше, чем у жителей соседней Сицилии, например. Создавалось впечатление, что сардинцам свойственна врожденная предрасположенность к относительно сильному воспалительному ответу.

Теперь вопрос состоял в следующем: принес ли весь этот воспалительный потенциал какую-либо пользу сардинцам в борьбе с таким паразитом, как плазмодий? Сотджиу проверил эту идею в ходе эксперимента. Он смешал P. falciparum с белыми кровяными клетками, взятыми у сардинцев, страдающих рассеянным склерозом (то есть у больных, у которых был как антиген лейкоцитов человека, повышающий риск аутоиммунных заболеваний, так и вариант генов, повышающих уровень TNF-альфа)[115]. В контрольную группу Сотджиу включил здоровых сардинцев и больных рассеянным склерозом с материковой части Италии. Все группы продемонстрировали аналогичный воспалительный ответ на бактериальные продукты. (Плазмодии — это не бактерии, а простейшие, дальние родственники животных.) Однако по сравнению с двумя контрольными группами белые кровяные клетки больных рассеянным склерозом из Сардинии обладали способностью уничтожать этого паразита. Эти клетки были примерно в три раза эффективнее в плане борьбы с P. falciparum по сравнению с контрольными группами. «Это иммунологическая память, заложенная на генетическом уровне», — говорит по этому поводу Сотджиу.

Другие наблюдатели отмечали, что у обитателей Сардинии есть естественная усиленная иммунная защита. В их крови циркулирует почти в два раза больше фермента хитотриозидаза, чем у сицилийцев. Повышенное содержание этого белка означает более высокий защитный потенциал, но при этом влечет за собой повышенный риск рассеянного склероза и инсульта. Основным открытием стало то, что высокое содержание хитотриозидазы не повышает риск заболевания рассеянным склерозом повсюду. Хотя сардинцы в целом вырабатывают почти в два раза больше хитотриозидазы, чем сицилийцы, у жителей стран Африки к югу от Сахары, где рассеянный склероз встречается очень редко, этого белка на 40% больше, чем у сардинцев, и в 3,5 раза больше, чем у сицилийцев. В чем же дело?

В Африке эти инструменты иммунной защиты мобилизуются в случае заражения. На Сардинии они остаются в активном состоянии всегда, как генетический след вынужденной борьбы с малярией на протяжении тысячелетий[116]. При отсутствии необходимости сражаться с реальной угрозой эта в свое время выгодная адаптация стала пагубной.

Когда это произошло, у наблюдения, что малярия предотвращает аутоиммунные заболевания, а также у логического вывода из этого наблюдения (состоящего в том, что намеренное инфицирование может остановить аутоиммунное заболевание) уже была определенная история.

В середине 60-х годов британский ученый Брайан Гринвуд приехал в нигерийский Ибадан, рассчитывая накопить опыт работы в инфекционной среде, которая стала в Европе редкостью. Ранее Гринвуд работал в Великобритании с пациентами, страдающими ревматоидным артритом — аутоиммунным заболеванием, поражающим суставы. Он сразу же обратил внимание на то, что в Нигерии это заболевание почти не встречается. Гринвуд проанализировал данные и обнаружил, что из 100 000 пациентов, которые прошли обследование в местной больнице за прошедшее десятилетие, лишь 104 имели этот диагноз[117]. Такое количество случаев заболевания ревматоидным артритом составляло всего шестую часть от распространенности этого заболевания в Англии и Уэльсе. Пытаясь исключить возможность того, что это явное несоответствие обусловлено ограниченными диагностическими возможностями, Гринвуд обследовал около шестисот жителей нигерийских деревень и обнаружил всего два легких случая аутоиммунного артрита.

Гринвуд понимал, что генетика не может объяснить такое расхождение. Многие афроамериканцы, предки которых родом из этих районов Западной Африки, чаще страдали от системной эритематозной (красной) волчанки (еще одного аутоиммунного заболевания), чем белые в США и африканцы в Африке. Так что же отличало среду в Западной Африке от среды в Северной Америке? Наиболее очевидная причина — относительно высокая распространенность паразитарных инфекций, в том числе P. falciparum.

Затем Гринвуд сделал наблюдение, которое опережало наблюдение Сотджиу на три десятилетия: у африканцев с малярией есть антитела, направленные на уничтожение плазмодиев, и у них же присутствует множество антител под названием «ревматоидный фактор», действие которых направлено на собственные ткани организма. В Великобритании повышенный уровень ревматоидного фактора ассоциировался с такими аутоиммунными заболеваниями, как ревматоидный артрит и волчанка. Однако в Африке ревматоидный фактор был связан исключительно с малярийной инфекцией: он помогал защищаться от этого паразита. Открытие Гринвуда состояло в том, что иммунные факторы, помогающие отразить атаку возбудителей инфекции в одном контексте, вызывают аутоиммунное заболевание в другом. Так как насчет повторного внедрения возбудителя инфекции с целью предотвращения аутоиммунного заболевания?