Эпидемия стерильности. Новый подход к пониманию аллергических и аутоиммунных заболеваний - Мойзес Веласкес-Манофф

К концу эпохи палеолита крупные животные, на которых было легко охотиться, также стали более редкими, и общинам пришлось довольствоваться менее привлекательной пищей, например моллюсками, а на Среднем Востоке — зайцами[39]. Общины стали менее мобильными, а такое заболевание, как поротический гиперостоз (появление множества мелких отверстий в кости), стало более распространенным. Это заболевание, обусловленное анемией, может свидетельствовать о низком содержании железа в пище, о большем количестве болезней, об увеличении паразитарной нагрузки — или обо всем этом сразу.

Антрополог Бриджит Холт относит эти изменения на счет роста концентрации населения и более оседлого образа жизни вследствие поглощения суши ледниками и увеличения численности человеческой популяции. Возможно, впервые за всю историю эволюции мы начали ощущать на себе негативные последствия успеха: скученность и нехватку ресурсов.

Генетики находят свидетельства увеличения численности различных племен, особенно в регионах с теплым климатом, начиная даже с более раннего периода. Около 41 000 лет назад на африканском континенте к югу от Сахары численность членов таких племен охотников и собирателей, как сан и байака, увеличилась в три раза[40]. Численность племен протойоруба и манденка увеличилась в семь раз 31 000 лет назад[41]. А 22 000 лет назад, во время ледникового максимума, население северо-западных районов Африки увеличилось в одиннадцать раз.

Почему это важно? Поскольку скученность человеческой популяции способствовала росту количества эпидемий, это начало сказываться на генах нашей иммунной системы, что повлекло за собой последствия в смысле подверженности воспалительным заболеваниям. Например, в период от 100 000 до 500 000 лет назад спонтанная мутация инактивировала ген каспаза-12, который помогает распознавать бактерии-возбудители инфекционных заболеваний. Наличие оригинальной, немутировавшей версии означало быструю и решительную реакцию на бактериальные патогены. Однако мутировавшая версия обеспечивала более медленный, вялый иммунный ответ. В момент возникновения (возможно, сотни тысяч лет назад) неактивная версия этого гена не обращала на себя внимание естественного отбора. Однако в период от 10 000 до 60 000 лет назад в общей картине заболеваний что-то изменилось. Носители неактивированной версии начали оставлять после себя больше потомков, чем те, у кого этой версии гена не было[42].

С какой стати нефункциональный ген получил преимущество? Как оказалось, инактивированный ген защищает от сепсиса. Тяжесть этого заболевания отчасти зависит от бактерии-возбудителя инфекционных заболеваний и от иммунного ответа человека. Сокрушительный ответный удар может привести к усилению свертывания крови, к отказу органов и даже к смерти. В наши дни умирает треть людей, пораженных сепсисом, однако у людей с двумя копиями этого мутантного гена вероятность умереть от сепсиса в восемь раз ниже по сравнению с теми, у кого их нет. Следовательно, наш ответ таков: данный ген получил распространение по той причине, что люди начали сталкиваться с большим количеством патогенов, вызывающих сепсис. Те, у кого была активная наследственная версия этого гена, имели повышенную предрасположенность к сепсису.

Другие гены также отреагировали на изменение картины заболеваний, хотя и с иными итогами. Например, нефункциональный вариант гена CARD8 также начал распространяться[43]. Этот ген препятствует образованию воспалительного каскада. В данном случае нефункциональная версия гена подобна сломанному выключателю: лампочка остается включенной всегда и воспалительные процессы продолжают развиваться. Таким образом, в отличие от мутации гена каспаза-12, «нулевой» вариант гена CARD8 повысил способность человека бороться с микроорганизмами. Однако у такого «сломанного выключателя» есть и минус: он вызывает склонность к воспалительным заболеваниям, таким как ревматоидный артрит.

Подобно людям, другие животные, которые объединяются в большие группы и подвержены воздействию многих патогенов, также склонны терять функциональность данного гена (а значит, у них имеет место пролонгированный воспалительный ответ). Нефункциональная версия гена есть у мышей, коров и лошадей. Однако у котов и собак сохраняется работающий ген. Шимпанзе, гориллы и орангутаны (приматы, живущие относительно небольшими группами) также сохраняют функциональную версию этого гена. Напротив, макаки-резус, которые объединяются в группы из сотен особей, по всей вероятности, теряют его.

В нашем случае распространенность нефункциональной версии прямо пропорционально зависит от того, как долго наши предки занимались скотоводством и земледелием. Очень мало охотников и собирателей (10% членов племени сан и всего 4% индейцев пима) имеют версию «сломанного выключателя». У людей, которые начали заниматься земледелием и скотоводством относительно недавно (на протяжении последних четырех тысяч лет), этот ген встречается гораздо чаще.

Варианты этих двух генов (один включает иммунный ответ, а другой выключает его) олицетворяют иммунную дилемму: неодолимая сила (наследственный ген каспаза-12) кажется очевидным предпочтительным выбором. Однако если ваша реакция сводится к применению крайних мер каждый день, вас неизбежно ждет полный разгром. С другой стороны, если вы регулярно подвергаетесь нападению, вам необходим тот или иной вариант постоянных ответных действий («сломанный выключатель» нефункционального гена CARD8), но в таком случае вы подвержены риску воспалительного заболевания.

Иммунной системе всегда приходилось обходить такие подводные камни, с одной стороны, создавая возможности для саморазрушения, а с другой — подвергаясь разрушающему воздействию условно-патогенных микроорганизмов. Осознание опасностей, которые кроются в таком балансировании, имеет большое значение для понимания нашей генетической предрасположенности к возникновению аутоиммунных заболеваний в наши дни. По всей вероятности, варианты генов, которые ассоциируются сейчас с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, помогали противостоять патогенам в прошлом. И почти наверняка они не создавали при этом столько проблем.